Orticaria a causa di tumore: esiste un legame?

La risposta è sì. Esiste un legame. Il cancro, in alcune persone può generare prurito alla pelle. Alcune neoplasie, infatti, possono manifestarsi con questo sintomo, non sempre semplice da riconoscere, perché può andare e venire, anche solo dopo un evento scatenante.

Ovvio è che un semplice prurito non può far pensare in prima battuta ad una problematica oncologica: l'orticaria acuta è frequentemente causata da una reazione di tipo allergico, la forma cronica ha una causa autoimmune. L'associazione con una neoplasia è un'eventualità rara, ma va tenuta in considerazione ed è bene conoscere meglio l'argomento.

Quali tipi di tumore possono essere collegati all'orticaria?

L'associazione tra orticaria cronica e cancro non è uniforme. Alcuni tipi di tumore mostrano un legame molto più forte e documentato di altri.

Questa distinzione è fondamentale per orientare l'eventuale percorso diagnostico e per gestire la preoccupazione in modo razionale.

Tumori ematologici: linfomi e leucemie

L'evidenza più solida e consistente, emersa da due grandi studi che vedremo a breve, riguarda i tumori del sangue e del sistema linfatico.

La disregolazione del sistema immunitario, che è intrinseca a queste patologie, potrebbe spiegare perché siano più propense a innescare una reazione infiammatoria sistemica come l'orticaria.

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Linfomi (di Hodgkin e non-Hodgkin)

Sono i principali indiziati. I linfomi sono tumori che originano dai linfociti, cellule chiave del sistema immunitario. Il prurito, anche in assenza di orticaria, è un sintomo "sistemico" classico del linfoma, in particolare del linfoma di Hodgkin, perlopiù associato a febbre, sudorazioni notturne e perdita di peso.

Due studi tra i più importanti hanno quantificato questo rischio. Lo studio taiwanese ha rilevato un rischio 4.4 volte superiore per il linfoma non-Hodgkin; lo studio danese ha riportato un rischio quasi triplicato.

Leucemie

Anche le leucemie, tumori che colpiscono le cellule progenitrici del sangue nel midollo osseo, sono state associate all'orticaria cronica in diversi studi e casi clinici.

I tumori solidi

Per quanto riguarda i tumori solidi (quelli che formano una massa in un organo), il legame con l'orticaria cronica è meno forte e si basa più su segnalazioni di casi singoli o piccole serie di pazienti che su grandi studi epidemiologici.

Questo non significa che l'associazione non esista, ma che è probabilmente più rara. I tumori solidi che sono stati occasionalmente riportati in letteratura come causa di orticaria paraneoplastica sono:

• carcinoma del polmone;
• carcinoma della mammella;
• tumori del tratto gastrointestinale (es. colon-retto);
• carcinoma del rene;
• tumori neuroendocrini.

Cos'è l'orticaria cronica?

L' orticaria  è un'infiammazione della pelle caratterizzata da due sintomi:

• pomfi: lesioni cutanee rilevate, rosse o pallide al centro (eritemato-edematose), pruriginose e, a volte, accompagnate da una sensazione di bruciore; il pomfo può apparire persistendo per qualche ora per scomparire poi completamente entro un massimo di 24 ore, per poi riapparire in un'altra zona del corpo;
• angioedema: un gonfiore che interessa gli strati più profondi della pelle e le mucose. A differenza dei pomfi, l'angioedema è meno pruriginoso ma può essere doloroso o dare una sensazione di tensione. Le aree più colpite sono palpebre, labbra, genitali, mani e piedi. L'angioedema si risolve più lentamente, potendo persistere fino a 72 ore.

L'orticaria non è una malattia contagiosa.

Quando si parla di orticaria cronica? 

La dimensione temporale è l'elemento distintivo per classificare l'orticaria. La linea di demarcazione è fissata a sei settimane:

• orticaria acuta: se gli episodi di pomfi e/o angioedema durano meno di sei settimane, si parla di forma acuta, la più comune, perlopiù scatenata da infezioni (soprattutto virali nei bambini), reazioni a farmaci o allergie alimentari;
• orticaria cronica: se i sintomi si presentano quasi ogni giorno per oltre sei settimane, la condizione viene definita cronica. Questa forma è molto più rara e complessa dal punto di vista diagnostico e terapeutico.

Cosa scatena l'orticaria?

All'origine di ogni manifestazione di orticaria c'è una cellula del nostro sistema immunitario: il mastocita. I mastociti sono presenti nella pelle e, quando attivati da uno stimolo, rilasciano una serie di mediatori chimici, tra cui l'istamina.

L'istamina  provoca due effetti:

• dilata i piccoli vasi sanguigni (capillari);
• e ne aumenta la permeabilità.

Così che il plasma (la parte liquida del sangue) fuoriesce dai vasi per accumularsi nel derma, dando origine al gonfiore tipico del pomfo e al prurito. Stimoli molto diversi tra loro, come un'infezione, uno sfregamento, una reazione autoimmune o, in rari casi, sostanze prodotte da un tumore, possano tutti attivare i mastociti.

L'orticaria cronica si divide in due grandi categorie:

• Orticaria Cronica Spontanea (CSU) è la forma in cui i pomfi e/o l'angioedema compaiono "spontaneamente", senza un trigger esterno evidente. In circa l'80% dei casi, la causa rimane sconosciuta, e si parla di orticaria cronica idiopatica. Tuttavia, la ricerca ha fatto passi da gigante, e oggi si ritiene che una quota significativa di queste forme (fino al 50%) abbia una base autoimmune. Il sistema immunitario produce autoanticorpi che, per errore, attivano i propri mastociti. Questa forma di orticaria si associa ad altre condizioni autoimmuni, come la tiroidite di Hashimoto;
• Orticaria Cronica Inducibile (CIndU) è la seconda categoria in cui i sintomi sono scatenati da uno stimolo specifico, solitamente di natura fisica.

Le forme più comuni sono:

• dermografismo sintomatico (o orticaria factitia): la forma più comune in cui i pomfi compaiono linearmente nelle zone di sfregamento o pressione della pelle, come sotto abiti stretti o dopo essersi grattati;
• orticaria da freddo: scatenata dall'esposizione all'aria fredda, all'acqua o a oggetti freddi;
• orticaria da pressione ritardata: pomfi profondi e talvolta dolorosi che compaiono ore dopo una pressione prolungata (es. sulla pianta dei piedi dopo una lunga camminata);
• orticaria solare e da calore: provocate rispettivamente dall'esposizione alla luce solare o a fonti di calore.

Altre cause note che possono contribuire o scatenare l'orticaria cronica sono:

• infezioni croniche (come quella da Helicobacter pylori nello stomaco o parassitosi intestinali);
• malattie sistemiche come il lupus.

A dimostrazione della complessità della condizione, che ci aiuta anche a considerare la neoplasia come una delle tante, e tra le meno probabili, possibilità diagnostiche da considerare.

A questo punto, affrontiamo ora la domanda centrale e vediamo quali sono le forme tumorali che possono dare segnali di orticaria.

Le evidenze scientifiche 

La letteratura scientifica basata su questi due studi ha identificato un'associazione statistica tra la diagnosi di orticaria cronica e un aumentato rischio di sviluppare un tumore.

Ciò detto, è importante comprendere le sfumature di questo legame per non giungere a conclusioni affrettate o eccessivamente allarmistiche. L'associazione statistica non implica un rapporto di causa-effetto diretto per ogni singolo paziente.

Due studi epidemiologici su larga scala sono diventati punti di riferimento in questo campo.

Lo Studio Danese (2024) 

Questo studio, uno dei più recenti e imponenti, ha analizzato i dati di oltre 87.000 persone in Danimarca con una diagnosi ospedaliera di orticaria, seguendole per un periodo medio di 10 anni.

I risultati principali sono stati:

• un modesto aumento del rischio complessivo: le persone con orticaria hanno mostrato un rischio di cancro superiore del 9% rispetto al resto della popolazione. Questo viene espresso con un valore chiamato "Rapporto Standardizzato di Incidenza" o SIR (Standardized Incidence Ratio) di 1.09;
• il dato del "primo anno": l'aspetto più rilevante è che questo rischio non è distribuito in modo uniforme nel tempo. È risultato essere molto più elevato, con un aumento del 49%, proprio nel primo anno successivo alla diagnosi di orticaria. Negli anni seguenti, il rischio si riduceva a un più modesto +6%;
• associazione con i tumori ematologici: l'aumento del rischio nel primo anno era più marcato per i tumori del sangue (ematologici). Ad esempio, il rischio di sviluppare un linfoma non-Hodgkin era quasi tre volte superiore (SIR 2.91) rispetto alla popolazione generale.

Lo Studio Taiwanese (2012) 

Questo studio precedente, condotto su un database di oltre 12.000 pazienti a Taiwan, aveva trovato un'associazione ancora più forte:

• un rischio complessivo più elevato: lo studio ha riportato un rischio di cancro più che raddoppiato (aumento del 120%, SIR 2.2) nei pazienti con orticaria cronica;
• rischio quadruplicato per i tumori ematologici: l'associazione con i tumori del sangue era ancora più evidente, con un rischio quattro volte superiore (SIR 4.1). In particolare, per il linfoma non-Hodgkin, il rischio era 4.4 volte più alto (SIR 4.4);
• conferma del "primo anno": anche in questo studio, la maggior parte delle diagnosi di cancro avveniva entro il primo anno dalla diagnosi di orticaria cronica.

Termini come "rischio triplicato" possono suonare allarmanti ma vanno messi in prospettiva. Questi valori si riferiscono a un "rischio relativo". Se il rischio di base di sviluppare una certa malattia è molto basso, anche raddoppiarlo o triplicarlo può tradursi in un numero assoluto di casi ancora molto piccolo.

Lo studio danese, ad esempio, riporta che il rischio assoluto di ricevere una diagnosi di cancro nel primo anno era dello 0.7%. Questo significa che su 1000 persone con orticaria, 7 hanno ricevuto una diagnosi di cancro in quell'anno. 

Il dato ricorrente del "rischio massimo nel primo anno" è il fattore determinante per l'interpretazione, che suggerisce due possibili scenari, non mutuamente esclusivi:

• l'orticaria come segnale precoce: in alcune persone l'orticaria potrebbe essere la prima manifestazione visibile di un tumore non ancora diagnosticato (occulto). Il sistema immunitario, reagendo alla neoplasia, scatena l'infiammazione cutanea, fenomeno noto come sindrome paraneoplastica;
• l'effetto della sorveglianza diagnostica: una persona che riceve una diagnosi di orticaria cronica, una condizione fastidiosa e persistente, finisce per consultare più medici e a sottoporsi a più esami del sangue e controlli rispetto a una persona sana. Questo aumento dell'attenzione medica ("diagnostic efforts") può portare alla scoperta "incidentale" di tumori asintomatici che altrimenti sarebbero rimasti silenti per più tempo.

Infine, è importante riconoscere con onestà intellettuale che il dibattito scientifico non è del tutto chiuso. Alcuni studi più piccoli e revisioni della letteratura non hanno trovato un'associazione statisticamente rilevante o hanno concluso che la coesistenza delle due condizioni potesse essere una semplice coincidenza, data la diffusione dell'orticaria.

Quando l'orticaria si manifesta come sindrome paraneoplastica

L'idea che un tumore localizzato in un organo interno, come un polmone o un linfonodo, possa causare un'eruzione cutanea può sembrare controintuitiva. Ma in realtà questo fenomeno è noto in medicina e prende il nome di sindrome paraneoplastica. 

Quando l'orticaria si manifesta come sindrome paraneoplastica non è causata da cellule tumorali che si sono diffuse (metastatizzate) alla pelle. Si tratta, piuttosto, di un effetto indiretto, un segnale "a distanza" inviato dal tumore.

Il tumore, nel suo processo di crescita, può produrre e rilasciare nel flusso sanguigno una varietà di sostanze biologicamente attive che normalmente non dovrebbero essere presenti o dovrebbero esserlo in quantità molto minori.

Ecco perché e come si innesca questo meccanismo

Il tumore è paragonabile a una "fabbrica" anomala che, oltre al suo "prodotto" principale (la crescita cellulare incontrollata), rilascia dei sottoprodotti nel corpo.

Questi "messaggeri" possono essere di varia natura:

• ormoni o peptidi ormono-simili: sostanze che mimano l'azione degli ormoni naturali, alterando equilibri delicati;
• citochine: molecole-segnale del sistema immunitario che regolano l'infiammazione. Un tumore può indurre una produzione sregolata di citochine pro-infiammatorie;
• anticorpi: il sistema immunitario può produrre anticorpi per combattere il tumore. A volte, questi anticorpi possono erroneamente riconoscere e attaccare anche tessuti sani del corpo (reazione crociata), compresi componenti della pelle;
• antigeni tumorali: frammenti del tumore stesso che, circolando nel sangue, vengono riconosciuti come estranei e scatenano una risposta immunitaria e infiammatoria sistemica.

Qual è il nesso con l'orticaria?

Queste sostanze, viaggiando attraverso il flusso sanguigno, raggiungono ogni distretto del corpo, inclusa la pelle. Qui, possono interagire direttamente o indirettamente con i mastociti, le cellule sentinella dell'orticaria.

Questa interazione anomala "inganna" i mastociti, inducendoli a degranulare e a rilasciare massicciamente istamina e altri mediatori infiammatori, esattamente come farebbero in risposta a un allergene o a uno stimolo fisico. Il risultato è la comparsa di pomfi e prurito. In sostanza, la pelle reagisce a un "allarme" sistemico lanciato dalla presenza del tumore.

Una caratteristica che a volte può far sospettare un'origine paraneoplastica è la refrattarietà dell'orticaria alle terapie standard, come gli antistaminici.

La prova più forte del legame, perlopiù ottenuta a posteriori, è la risoluzione completa e rapida dell'orticaria una volta che il tumore sottostante viene trattato con successo (con chirurgia, chemioterapia o altre terapie mirate).

A volte, il tumore può causare un prurito intenso e diffuso anche senza la comparsa di pomfi visibili. I meccanismi possono essere diversi. Nei tumori che ostruiscono le vie biliari (fegato, pancreas), l'accumulo di sali biliari nella pelle può causare un prurito feroce. In altri casi, come nei linfomi, il prurito è probabilmente legato al rilascio di citochine e altre sostanze da parte delle cellule tumorali.

Orticaria cronica e Tumore – FAQ

Quali tipi specifici di cancro sono più frequentemente associati all'orticaria cronica? 

Tra i tumori ematologici, il linfoma non-Hodgkin ha mostrato il rischio più elevato, seguito dalla leucemia. Per quanto riguarda i tumori non ematologici, sono stati osservati rischi elevati per i tumori originari del cervello, del retroperitoneo, della vulva e del rene.

Sono stati riportati anche casi di orticaria cronica associata ad adenocarcinomi polmonari, con particolare attenzione all'alta espressione del fattore di trascrizione tiroideo 1 (TTF-1) nel tessuto tumorale.

Il rischio di cancro varia in base all'età del paziente con orticaria cronica?

Sì, il rischio relativo di cancro è risultato maggiore nei pazienti più giovani e di mezza età con orticaria cronica. In particolare, lo studio di Taiwan ha mostrato che il rischio era più elevato tra i 20 e i 39 anni rispetto alla popolazione generale.

Per i tumori ematologici, i pazienti più giovani (sotto i 20 anni) hanno mostrato il rischio relativo maggiore. Questi risultati suggeriscono la necessità di una valutazione approfondita e periodica nei pazienti più giovani affetti da orticaria cronica.

Quanto tempo dopo la diagnosi di orticaria cronica viene solitamente rilevato il cancro?

La maggior parte dei casi di cancro associati all'orticaria cronica sono stati rilevati entro il primo anno dalla diagnosi di orticaria. Il rischio è stato più alto nel primo anno, diminuendo gradualmente nel tempo.

Tuttavia, anche dopo 8 anni di follow-up, il rischio di tumori maligni è rimasto elevato. Questo lascia intuire che l'orticaria cronica potrebbe anche essere il segno precoce di un cancro occulto.