Alcuni farmaci possono causare pancreatite (Pancreatite Acuta Indotta da Farmaci – DIAP, dall'inglese Drug-Induced Acute Pancreatitis) o renderla più grave quando è già presente. Diversi medicinali sono stati infatti collegati all'infiammazione del pancreas. Vediamo quali sono e come prevenire qualsiasi complicazione.
Farmaci e pancreatite
Non tutti i farmaci associati a casi di pancreatite hanno lo stesso grado di "responsabilità".
Sono stati segnalati centinaia di medicinali come possibili cause, ma sulla base di singoli casi clinici di limitato valore probatorio. Questo ha dato luogo a elenchi infiniti di sospetti che possono creare confusione e ansia ingiustificata.
L'approccio moderno, promosso da organizzazioni come l'American College of Gastroenterology (ACG), si basa su una valutazione rigorosa delle prove scientifiche. La certezza della correlazione tra un farmaco e la pancreatite deve basarsi su evidenze. La prova più tangibile è la ricomparsa della pancreatite dopo una nuova assunzione del farmaco sospetto.
Altri criteri importanti sono:
- la presenza di dati da studi clinici controllati;
- l'intervallo di tempo tra l'inizio del farmaco e l'insorgenza dei sintomi;
- l'esclusione certa di tutte le altre possibili cause.
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Le più recenti linee guida hanno ridotto il numero di farmaci considerati cause "certe" o "probabili" di pancreatite, declassando molti altri la cui associazione era basata solo su teorie infondate o prove deboli.
Le classi di farmaci a rischio pancreatite
Condividiamo alcune classi di farmaci a rischio pancreatite, per un approfondimento consultare la fonte ufficiale con tutti i farmaci che innescano la pancreatite acuta.
Immunosoppressori
La classe terapeutica degli immunosoppressori comprende principi attivi come Azatioprina e 6-Mercaptopurina. Per questi farmaci il livello di evidenza/rischio è alto. Il meccanismo d'azione ipotizzato è una reazione di ipersensibilità idiosincrasica di tipo immunologico.
I sintomi compaiono per lo più entro le prime settimane dall'inizio della terapia. La ricerca ha anche identificato specifici fattori di rischio che aumentano la probabilità di sviluppare questa complicanza.
Il rischio di insorgenza è maggiore nei pazienti con malattia di Crohn e portatori di varianti genetiche HLA che hanno un rischio relativo di sviluppare pancreatite da azatioprina fino a 9 volte superiore rispetto ai non portatori.
La reazione non dipende tanto dalla dose del farmaco quanto piuttosto da una predisposizione individuale, molto probabilmente su base immunologica o di ipersensibilità.
Antivirali
Gli antivirali come la Didanosina hanno un livello di rischio alto, con un meccanismo basato su tossicità mitocondriale ed effetto tossico diretto dose-dipendente. Il rischio è molto elevato ma questo farmaco è oggi raramente utilizzato.
Antiepilettici (Acido Valproico)
L'acido valproico (o valproato) è un farmaco utilizzato per il trattamento dell'epilessia e del disturbo bipolare. La sua associazione con la pancreatite acuta è documentata come una delle cause più note in età pediatrica.
Una revisione sistematica aggiornata (2023) conferma che l'associazione tra acido valproico e pancreatite acuta è ben documentata, soprattutto nei bambini. La reazione non è prevedibile, non dipende dalla dose o dai livelli plasmatici, e può insorgere sia precocemente che dopo anni di terapia. Il danno pancreatico sarebbe collegato all'accumulo di radicali liberi e a una riduzione delle difese ossidative.
Antibiotici e Antimicrobici
Per gli antibiotici come Metronidazolo, Tetracicline e Sulfamidici (es. Cotrimoxazolo), il rischio è moderato. Il meccanismo può essere una reazione di ipersensibilità o un accumulo di metaboliti tossici (come per le tetracicline). L'evidenza varia a seconda del singolo antibiotico.
Il rischio di pancreatite non è un problema generalizzato per tutti gli antimicrobici, ma è legato a molecole specifiche.
L'associazione più forte e documentata riguarda la didanosina, un farmaco antiretrovirale per il trattamento dell'HIV, oggi in gran parte dismesso proprio a causa della sua tossicità.
L'incidenza di pancreatite con questo farmaco poteva raggiungere il 23%, un valore eccezionalmente alto, legato a un danno tossico diretto sui mitocondri delle cellule pancreatiche.
Diuretici e antipertensivi
ACE-inibitori (es. enalapril, ramipril): questa classe di farmaci è associata a un discreto aumento del rischio di pancreatite acuta.
Il rischio sembra essere più concentrato nei primi sei mesi dall'inizio della terapia, legato a un effetto di classe.
Gli ACE-inibitori possono causare un angioedema (un gonfiore localizzato) che, se si verifica a livello del dotto pancreatico, può ostruirlo e scatenare l'infiammazione.
Diuretici (Tiazidici e dell'ansa come la furosemide): i diuretici tiazidici e la furosemide sono stati tra i primi farmaci correlati alla pancreatite. Secondo le evidenze più recenti, l'associazione non è del tutto chiara.
I meccanismi proposti sono vari e prendono in considerazione una reazione di ipersensibilità, un effetto tossico diretto, una riduzione del flusso sanguigno al pancreas (ischemia) o alterazioni metaboliche, come l'ipercalcemia indotta dai tiazidici.
Calcio-antagonisti: anche questa classe di antipertensivi è stata associata a un modesto aumento del rischio di pancreatite, anche se il meccanismo d'azione resta poco chiaro.
Farmaci per il Diabete (GLP-1 e DPP-4)
I farmaci per il diabete GLP-1 e DPP-4, come Semaglutide, Liraglutide e Sitagliptin, mostrano un rischio basso o controverso. Si ipotizza una stimolazione pancreatica, ma studi recenti e meta-analisi (2024-2025) non confermano un aumento del rischio, anzi indicano un possibile effetto protettivo a lungo termine. L'uso di agonisti del GLP-1, infatti, potrebbe essere associato a un rischio di pancreatite inferiore rispetto ad altre terapie antidiabetiche.
Farmaci per il Diabete (Altri)
La Metformina per il trattamento del diabete di tipo 2, secondo un’analisi della FDA (FAERS) si è rivelato come il farmaco con il maggior numero di segnalazioni di pancreatite acuta in assoluto. Anche se un'elevata frequenza di segnalazioni non stabilisce un nesso di causalità, resta pur sempre un segnale che merita attenzione.
Corticosteroidi
I corticosteroidi sono utilizzati per trattare condizioni (come malattie autoimmuni o infiammatorie gravi) che di per sé possono aumentare il rischio di pancreatite. Questa sovrapposizione rende difficile distinguere l'effetto del farmaco da quello della malattia di base.
L'associazione tra corticosteroidi (es. prednisone) non è stata ancora del tutto chiarita e le implicazioni non sono abbastanza evidenti.
I corticosteroidi come Prednisone e Metilprednisolone hanno un rischio basso o controverso, con meccanismo non chiaro e possibile iperlipidemia o iperviscosità del succo pancreatico. L'associazione è debole e spesso confusa dalle patologie di base per cui vengono prescritti.
Segnali di rischio stanno emergendo anche per altri farmaci di uso comune. Ad esempio, l'antipsicotico atipico quetiapina è risultato, insieme alla metformina e agli incretino-mimetici, tra i farmaci con il maggior numero di segnalazioni di pancreatite nel database FAERS della FDA, implicando la necessità di un monitoraggio continuo.
Quali sono i fattori di rischio per la pancreatite da farmaco?
Il rischio di sviluppare pancreatite da farmaco non dipende solo dal farmaco, ma è il risultato di un’interazione tra il medicinale, le caratteristiche del paziente e le sue condizioni di salute.
La pancreatite può avvenire attraverso due meccanismi:
- tossicità diretta, in cui il farmaco stesso o un suo metabolita è dannoso per le cellule acinari del pancreas. Questo tipo di reazione è per lo più dose-dipendente e più prevedibile;
- reazione idiosincrasica: reazione imprevedibile, non correlata alla dose, che dipende dalla predisposizione individuale. Le reazioni idiosincrasiche possono essere a loro volta suddivise in reazioni di ipersensibilità (di natura allergico-immunologica) o reazioni dovute all'accumulo di metaboliti tossici a causa di un deficit metabolico specifico del paziente.
I pazienti più vulnerabili:
- anziani: il rischio è maggiore negli anziani a causa della politerapia, ovvero l'assunzione concomitante di più farmaci. Ogni farmaco aggiunto all'elenco aumenta la probabilità di interazioni e di reazioni avverse;
- bambini: predisposizione ad alcuni farmaci, come l'acido valproico e i corticosteroidi;
- pazienticon patologie preesistenti: condizioni come le malattie infiammatorie croniche intestinali (MICI), l'infezione da HIV e le neoplasie creano uno stato pro-infiammatorio o di alterata risposta immunitaria che può aumentare la suscettibilità al danno pancreatico indotto da farmaci.
Come prevenire la pancreatite da farmaci?
È sconsigliato interrompere una terapia prescritta dal medico di propria iniziativa perché la sospensione improvvisa di alcuni farmaci può essere pericolosa.
Se si presentano sintomi che lasciano presagire un problema di pancreatite, la cosa migliore è contattare subito il proprio medico.
Per i pazienti che iniziano una terapia con farmaci ad alto rischio, come l'azatioprina, le linee guida cliniche raccomandano un monitoraggio costante e attento, controlli regolari dell'emocromo e della funzionalità epatica nelle prime 8 settimane.
Alternative terapeutiche più sicure
Nel caso in cui un farmaco si riveli la causa di una pancreatite o un paziente sia considerato ad alto rischio, ci si deve confrontare con uno specialista per capire e ci sono alternative terapeutiche più sicure.
Per molte condizioni esistono altre strade terapeutiche:
- per le Malattie Infiammatorie Croniche Intestinali (MICI): se un paziente non tollera l'azatioprina, esistono altre classi di farmaci, come il metotrexato o i più moderni farmaci biologici (ad esempio, gli inibitori del TNF-alfa come infliximab e adalimumab).
- per l'Ipertensione: in caso di ACE-inibitore o diuretico, il cardiologo può scegliere tra tante altre classi di farmaci antipertensivi, come i sartani (bloccanti del recettore dell'angiotensina II), i beta-bloccanti o i calcio-antagonisti, valutando il profilo di rischio complessivo del paziente.
Stile di vita e fattori di rischio
I due fattori di rischio più importanti per la pancreatite in generale sono l'abuso di alcol e il fumo di sigaretta. Questi fattori possono causare pancreatite e aumentare la vulnerabilità del pancreas al danno indotto da farmaci.
Anche seguire una dieta sana, equilibrata e a basso contenuto di grassi saturi può ridurre il carico di lavoro sul pancreas e garantire un peso corporeo sano, un altro fattore protettivo.
Quali sono le possibili conseguenze della pancreatite acuta?
L'infiammazione, anche se transitoria, può lasciare il pancreas più vulnerabile.
Un singolo episodio di pancreatite acuta può innescare un ciclo di infiammazione che porta a pancreatite acuta ricorrente e, nel tempo, a un'evoluzione verso la pancreatite cronica.
La pancreatite cronica è una condizione grave, caratterizzata da un danno strutturale irreversibile, fibrosi e calcificazioni del tessuto pancreatico, che porta a un dolore cronico debilitante e alla perdita progressiva delle funzioni digestive (insufficienza esocrina) e di produzione di insulina (diabete).
Un'altra preoccupazione a lungo termine riguarda il rischio oncologico. È scientificamente accertato che l'infiammazione cronica del pancreas è uno dei principali fattori di rischio per lo sviluppo di adenocarcinoma pancreatico, uno dei tumori più aggressivi.
La domanda logica che ne consegue è se i farmaci che causano pancreatite acuta aumentano anche il rischio di cancro al pancreas. Ma la ricerca su questo punto è ancora in corso. I dati attuali sono in parte rassicuranti.
Uno studio scozzese ha esaminato specificamente i farmaci con la più forte evidenza di causare infiammazione pancreatica e non ha trovato un'associazione chiara e definitiva con un aumento del rischio di cancro pancreatico, ad eccezione di un debole segnale per metronidazolo e ranitidina, senza però una relazione dose-risposta. Questi risultati suggeriscono che, sebbene l'infiammazione sia un fattore di rischio, un singolo episodio di DIAP non sembra tradursi direttamente in un aumento del rischio di tumore.
Pancreatite da Farmaci – FAQ
Cos'è la Pancreatite?
La pancreatite è un processo infiammatorio a carico del pancreas, una ghiandola con funzioni vitali che si trova in profondità nell'addome, dietro lo stomaco. Questo organo funziona producendo enzimi che aiutano a digerire il cibo e secerne ormoni, come l'insulina, che regolano i livelli di zucchero nel sangue.
Quando si verifica l'Infiammazione del pancreas?
La pancreatite si sviluppa quando le sostanze che dovrebbero aiutare a digerire il cibo iniziano a funzionare troppo presto, proprio dentro al pancreas. Invece di fare il loro lavoro nell'intestino, finiscono per "rovinare" l'organo stesso, creando irritazione e danni ai suoi tessuti. In pratica, gli enzimi si attivano già dentro al pancreas e, non trovando cibo, intaccano i tessuti dell'organo, provocando infiammazione e dolore.
Qual è la differenza tra pancreatite acuta e cronica?
Esistono due forme principali di pancreatite:
- pancreatite acuta: un evento improvviso e doloroso che può variare da lieve a molto grave e potenzialmente letale;
- pancreatite cronica: un'infiammazione persistente e progressiva che porta a un danno permanente della ghiandola, con conseguente perdita di funzionalità nel tempo.
Quali sono le cause della pancreatite?
Le cause di pancreatite acuta sono i calcoli biliari, che possono ostruire il dotto pancreatico, e un consumo eccessivo di alcol. In una percentuale di casi che le stime indicano variare dallo 0.1% al 5%, la causa scatenante è un farmaco, condizione nota come Pancreatite Acuta Indotta da Farmaci (DIAP, dall'inglese Drug-Induced Acute Pancreatitis).
Quali sono i sintomi della Pancreatite da Farmaci?
Molti casi di pancreatite etichettati come "idiopatici", cioè senza una causa apparente, potrebbero in realtà essere di origine farmacologica non riconosciuta. Alcuni studi italiani, ad esempio, hanno riportato un'incidenza del 5.3-6.8%, suggerendo che prima di classificare una pancreatite come idiopatica, è fondamentale condurre un'analisi approfondita della storia farmacologica del paziente.
Il sintomo cardine della pancreatite acuta è un dolore addominale intenso, a insorgenza improvvisa, che si manifesta nella parte superiore dell'addome (epigastrio). Viene descritto come una "pugnalata" o una "cintura che stringe", un dolore profondo e costante che, in circa il 50% dei casi, si irradia posteriormente, verso la schiena. Questo dolore peggiora con la tosse o i movimenti bruschi e può trovare un temporaneo sollievo assumendo una posizione seduta con il busto piegato in avanti. Al dolore si associano quasi sempre altri sintomi gastrointestinali, come nausea e vomito, che possono essere insistenti al punto da diventare conati a stomaco vuoto. Tale dolore, infatti, è definito anche come “a barra”, proprio per la tipica diffusione che ha.
Altri sintomi di pancreatite sono: febbre, polso accelerato (tachicardia), sensazione di gonfiore addominale, una marcata sensibilità dell'addome al tatto. Nelle forme più gravi, possono comparire difficoltà respiratorie, ipotensione e confusione mentale.
Nella maggior parte dei casi, la pancreatite indotta da farmaci è indistinguibile da quella provocata da calcoli o alcol. Non esistono, infatti, sintomi specifici che possano orientare la diagnosi verso un'origine farmacologica. L'elemento che deve far nascere il sospetto non è il tipo di sintomo, ma il contesto in cui esso si manifesta. Un contesto che deve suscitare sospetti è quello in cui un paziente sviluppa un quadro clinico di questo tipo poco dopo aver iniziato una nuova terapia farmacologica, o dopo un aumento di dosaggio di un farmaco preesistente, e in assenza di altri fattori di rischio conosciuti.
Bisogna smettere il farmaco sei si ha mal di stomaco?
No. Non si deve mai interrompere una terapia prescritta di propria iniziativa senza prima aver consultato un medico. Se il dolore addominale è lieve e passeggero, è bene parlarne con il proprio medico. Se il dolore è intenso, persistente e compatibile con i sintomi della pancreatite, è necessario cercare assistenza medica in pronto soccorso.
Tutti i farmaci per il diabete causano pancreatite?
No, anche se in passato sono state sollevate preoccupazioni per alcune classi di farmaci come gli agonisti del GLP-1 (es. semaglutide) e gli inibitori della DPP-4, studi recenti e su larga scala non hanno mostrato un aumento del rischio e, in alcuni casi, suggeriscono addirittura un effetto protettivo a lungo termine. Per informazioni più specifiche, è sempre bene chiedere al proprio diabetologo di fiducia.
È possibile riprendere un farmaco dopo una Pancreatite da Farmaci?
Generalmente no. La riesposizione al farmaco che ha causato la pancreatite è sconsigliata. La sospensione del farmaco è considerata definitiva e si deve cercare un'alternativa terapeutica.
