La menopausa è il cambiamento nella produzione degli ormoni ovarici coinvolge numerosi sistemi dell’organismo e, secondo una nuova ricerca pubblicata su JAMA Network Open, l’età in cui avviene questa transizione potrebbe essere associata anche al modo in cui il cervello invecchia nei decenni successivi.
Lo studio ha seguito donne anziane appartenenti a due grandi progetti statunitensi sull’invecchiamento, il Religious Orders Study e il Rush Memory and Aging Project. Complessivamente, 2.603 partecipanti hanno fornito dati longitudinali sulle capacità cognitive; 1.287 disponevano di informazioni neuropatologiche raccolte all’autopsia e 774 erano state sottoposte a risonanze magnetiche ripetute nel tempo. Il follow-up disponibile arrivava fino a 18 anni.
L’analisi ha trovato associazioni tra una menopausa avvenuta prima e alcuni esiti neurologici meno favorevoli. Le differenze, però, non erano identiche per tutte le misure né per tutti i tipi di menopausa, e in alcuni casi gli effetti erano piccoli. È quindi importante leggere i risultati come segnali utili per la ricerca, non come una previsione individuale.
Menopausa più precoce associata a un declino cognitivo più rapido
L’età media delle partecipanti al momento dell’ingresso nello studio era di 78,3 anni. Circa il 67,3% aveva avuto una menopausa spontanea, mentre le altre avevano riferito una menopausa chirurgica.
Nell’intero gruppo, una menopausa più precoce era associata a un declino più rapido delle capacità cognitive globali e, in particolare, della memoria episodica, cioè quella che permette di ricordare esperienze ed eventi personali.
L’associazione con altri domini cognitivi, come memoria semantica e memoria di lavoro, andava nella stessa direzione ma non rimaneva statisticamente significativa dopo le correzioni effettuate dai ricercatori per tenere conto dei numerosi confronti statistici. Non sono invece emerse associazioni significative con velocità percettiva e abilità visuospaziali.
Si tratta di differenze relativamente contenute, ma osservate nell’arco di diversi anni. Il punto centrale non è quindi che una menopausa anticipata determini improvvisamente un deficit cognitivo, quanto piuttosto che il momento della transizione ormonale potrebbe essere collegato alla traiettoria di invecchiamento del cervello nel lungo periodo.
Anche la diagnosi di Alzheimer tendeva ad arrivare prima
I ricercatori hanno analizzato anche l'età alla quale veniva diagnosticata la malattia di Alzheimer.
Nel campione complessivo, una menopausa avvenuta prima risultava associata a un tempo più breve prima della diagnosi di Alzheimer. Secondo le stime degli autori, dieci anni di anticipo nell’età della menopausa corrispondevano a circa 1,8 anni in meno trascorsi senza una diagnosi di Alzheimer, considerando l’età media di diagnosi del campione, pari a 88,4 anni.
Il dato richiede comunque cautela. In una seconda analisi basata semplicemente sulla probabilità di aver ricevuto una diagnosi entro l’ultima visita, l’associazione nell’intero campione non raggiungeva la significatività statistica. Inoltre, quando le donne sono state suddivise tra menopausa spontanea e chirurgica, alcune associazioni non sono rimaste significative dopo la correzione per confronti multipli.
Nel gruppo con menopausa chirurgica, i risultati andavano comunque nella direzione di un rapporto più evidente tra menopausa precoce e declino cognitivo o comparsa anticipata dell’Alzheimer. Gli autori considerano questo dato interessante perché la perdita ormonale dopo alcuni interventi chirurgici può essere molto più brusca rispetto alla graduale transizione della menopausa naturale.
Anche in questo caso, però, non è possibile concludere che anticipare la menopausa provochi direttamente la malattia di Alzheimer.
Nella menopausa spontanea emerge un segnale nella sostanza bianca
Uno dei risultati strutturali più marcati è arrivato dalle risonanze magnetiche. Nelle donne con menopausa spontanea, un’età più precoce della menopausa era associata a un accumulo più rapido delle cosiddette iperintensità della sostanza bianca, aree che alla risonanza magnetica appaiono più brillanti e che possono riflettere danni dei piccoli vasi e processi di invecchiamento cerebrovascolare.
Secondo il modello utilizzato dai ricercatori, una donna entrata in menopausa cinque anni prima avrebbe accumulato nell’arco di un decennio circa il 15% in più di volume di iperintensità della sostanza bianca rispetto a una donna altrimenti simile con menopausa più tardiva, assumendo che la differenza stimata dal modello si mantenesse nel tempo.
Questo è stato l’effetto strutturale più evidente dell’intero studio. Curiosamente, l’associazione è stata osservata nella menopausa spontanea, ma non in quella chirurgica.
Gli autori ipotizzano che la lenta e progressiva riduzione dell’attività ovarica tipica della menopausa naturale possa avere una relazione diversa con l’invecchiamento vascolare del cervello rispetto alla perdita ormonale improvvisa che può seguire un intervento chirurgico. Si tratta comunque di un’interpretazione e non di un meccanismo dimostrato.
L’atrofia cerebrale totale c’è, ma l’effetto è modesto
Lo studio ha analizzato anche il volume complessivo del cervello nel tempo. Una menopausa più precoce risultava associata a una perdita più rapida del volume cerebrale totale, ma l’effetto era piccolo: gli stessi ricercatori sottolineano che la dimensione dell’associazione era inferiore alle soglie convenzionalmente considerate indicative persino di un effetto “piccolo”.
Anche le analisi su volume della materia grigia, materia bianca e liquido cerebrospinale mostravano tendenze compatibili con un declino più rapido nelle donne entrate prima in menopausa, ma questi risultati non rimanevano significativi dopo le correzioni statistiche.
Alcune analisi esplorative hanno inoltre individuato possibili differenze in regioni come corteccia cingolata anteriore, corteccia entorinale e aree frontali, ma neppure questi risultati hanno superato le correzioni per i confronti multipli.
Il quadro che emerge è quindi più sfumato rispetto all’idea di una “menopausa precoce che fa restringere il cervello”. L’associazione più consistente riguarda alcune traiettorie cognitive e soprattutto l’accumulo delle alterazioni della sostanza bianca nelle donne con menopausa spontanea.
Perché gli ormoni ovarici potrebbero essere coinvolti
La menopausa comporta una progressiva perdita della produzione ciclica di ormoni ovarici, in particolare degli estrogeni.
Questi ormoni non agiscono soltanto sull’apparato riproduttivo. Nel cervello sono coinvolti in diversi processi, tra cui plasticità delle sinapsi, mielinizzazione, funzione dei mitocondri e regolazione delle risposte immunitarie. Anche progesterone e testosterone sono stati studiati per possibili funzioni neuroprotettive.
Da qui nasce l’ipotesi che una durata più breve dell’esposizione agli ormoni prodotti naturalmente dalle ovaie possa essere collegata a una minore resilienza cerebrale durante l’invecchiamento.
Lo studio ha infatti analizzato anche la durata della vita riproduttiva, calcolata come il numero di anni trascorsi tra menarca e menopausa. Una durata più breve mostrava associazioni generalmente simili a quelle osservate per una menopausa anticipata, tra cui un declino più rapido in alcune capacità cognitive e una maggiore progressione delle alterazioni della sostanza bianca.
Questo non significa però che gli estrogeni rappresentino l’unica spiegazione. Il momento in cui arriva la menopausa è collegato anche a genetica, condizioni metaboliche, salute cardiovascolare, fumo, sonno e numerosi altri elementi che possono influenzare contemporaneamente la salute cerebrale.
La terapia ormonale non ha mostrato un effetto chiaro sul cervello
Gli autori hanno verificato anche se l’utilizzo della terapia ormonale menopausale potesse modificare le associazioni osservate nelle risonanze magnetiche.
Nelle analisi esplorative non sono emerse interazioni significative tra terapia ormonale e traiettorie del volume cerebrale.
Il dato, tuttavia, deve essere interpretato con particolare prudenza. Solo una parte relativamente piccola delle partecipanti aveva utilizzato la terapia secondo criteri simili a quelli delle moderne raccomandazioni, rendendo difficile ottenere conclusioni definitive.
Lo studio non permette quindi di dire se iniziare una terapia ormonale possa prevenire il declino cognitivo o le modificazioni strutturali associate a una menopausa più precoce. Non era questo l’obiettivo della ricerca e i dati disponibili non consentono di formulare una raccomandazione terapeutica.
Lo studio mostra un’associazione, non una causa
Uno dei limiti principali riguarda il tipo di ricerca. Si tratta di uno studio osservazionale, quindi anche un’associazione mantenuta dopo molte correzioni statistiche non dimostra automaticamente un rapporto di causa-effetto.
L’età di menarca e menopausa era inoltre ricavata dai ricordi delle partecipanti, con la possibilità di errori. Non erano disponibili in maniera completa informazioni su numero di gravidanze, uso di contraccettivi orali, allattamento e altri elementi della storia riproduttiva che avrebbero potuto influenzare i risultati.
Anche la definizione di menopausa chirurgica era piuttosto ampia e non consentiva di distinguere con precisione tra rimozione bilaterale delle ovaie, isterectomia con conservazione ovarica e altri interventi.
C’è poi un problema ancora più difficile da separare: una menopausa precoce potrebbe non essere la causa di un invecchiamento più rapido, ma uno dei segnali di un organismo che sta già invecchiando biologicamente più velocemente. Gli stessi autori riconoscono questa possibilità.
L’età della menopausa potrebbe diventare un indicatore utile
Nonostante questi limiti, i risultati suggeriscono che un’informazione semplice e disponibile già nella mezza età, come l’età della menopausa, possa avere valore quando si studia il rischio neurologico a lungo termine.
Non significa che una donna entrata presto in menopausa svilupperà demenza né che chi attraversa la menopausa più tardi sia protetta dall’Alzheimer. Le differenze individuali restano enormi e dipendono da moltissimi fattori.
Lo studio suggerisce piuttosto che il momento della perdita della funzione ovarica possa essere considerato insieme ad altri elementi nella costruzione di strategie di prevenzione personalizzate. Il dato più interessante è proprio la distanza temporale: le associazioni sono state osservate decenni dopo la menopausa, quando le partecipanti erano ormai anziane.
La menopausa potrebbe quindi rappresentare non soltanto una fase riproduttiva, ma anche una finestra utile per osservare più attentamente fattori cardiovascolari, metabolici e cognitivi che influenzeranno la salute cerebrale molti anni dopo. La ricerca dovrà ora chiarire quanto di questo rapporto dipenda direttamente dagli ormoni e quanto, invece, rifletta processi di invecchiamento più ampi che iniziano già nella mezza età.
Fonti
Jama Network - Age at Menopause and Brain Atrophy Among Older Women
