Per molte famiglie convivere con una malattia genetica senza un nome è un'esperienza logorante: un'odissea diagnostica che, secondo i dati di un recente studio internazionale, dura in media circa otto anni prima che i pazienti accedano a un programma diagnostico avanzato.
Eppure, oggi, qualcosa sta cambiando.
Otto anni di attesa: un problema che riguarda milioni di persone
Le malattie rare rappresentano un universo vastissimo: se ne contano oltre 7.000 e circa l'80% ha origine genetica.
Nonostante la loro varietà, condividono spesso la stessa difficoltà di fondo, ossia ottenere una diagnosi precisa.
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Secondo una meta-analisi, che ha analizzato oltre 24.000 pazienti pediatrici con sospette malattie genetiche rare, i test di sequenziamento genomico avanzato arrivano a diagnosticare correttamente circa un caso su tre, con tassi che salgono significativamente quando si analizzano contemporaneamente i genomi del bambino e di entrambi i genitori.
È proprio su questo modello che si basa il Programma per le Malattie Senza Diagnosi (TUDP) promosso da Fondazione Telethon e coordinato dall'Istituto Telethon di Genetica e Medicina di Pozzuoli (TIGEM), con il coinvolgimento di una rete di oltre venti centri clinici italiani.
I risultati dello studio: quasi un bambino su due ottiene una risposta
Tra il 2016 e la fine del 2023, il programma ha valutato oltre 1.300 casi, tutti bambini che avevano già eseguito test genetici di routine senza ricevere una diagnosi.
Al termine del percorso avanzato quasi uno su due ha finalmente ottenuto una risposta definitiva: il tasso diagnostico complessivo si è attestato al 49%.
Un risultato che si allinea, e in alcuni casi supera, quanto riportato dalla letteratura scientifica internazionale.
Uno studio pubblicato nell'ottobre 2024, condotto su una coorte cinese di bambini con sospette malattie genetiche, ha rilevato un tasso diagnostico del 51,4% per l'esoma in trio, confermando la superiorità di questo approccio rispetto all'analisi del solo paziente (33,7%).
Anche una ricerca condotta su quasi 19.000 pazienti di diversa origine etnica di gennaio 2025 ha registrato un tasso complessivo di diagnosi del 31,8%, con picchi più elevati nei casi in cui erano disponibili i dati genetici di entrambi i genitori.
Mutazioni, perché l'analisi in trio fa la differenza
Un elemento chiave emerso dallo studio italiano riguarda la natura delle mutazioni identificate: oltre il 70% sono cosiddette varianti de novo, cioè alterazioni genetiche che compaiono per la prima volta nel bambino senza essere ereditate dai genitori.
Un dato che spiega perché i test genetici standard (che spesso si limitano ad analizzare singoli geni o pannelli predefiniti) falliscono nel dare una risposta: infatti, questa tipologia di mutazione non segue i pattern ereditari classici ed è rilevabile in modo affidabile solo confrontando simultaneamente il DNA del bambino con quello dei genitori.
Uno studio ceco ha confermato questa tendenza, riportando un tasso diagnostico del 43% su pazienti pediatrici con malattie non diagnosticate, con varianti patogene distribuite su un ampio spettro di geni.
A differenza del sequenziamento tradizionale (short-read), che analizza piccoli frammenti di DNA, il sequenziamento long-read è in grado di leggere segmenti molto lunghi di codice; permette di "vedere" per la prima volta espansioni di triplette e grandi riarrangiamenti strutturali (pezzi di DNA spostati o invertiti) che finora erano tecnicamente invisibili, colmando quel gap diagnostico che lascia ancora senza nome circa il 50% dei pazienti.
Nuovi geni, nuova conoscenza
Nel periodo analizzato il TUDP ha contribuito all'identificazione di 16 nuovi geni responsabili di malattie genetiche rare, validati attraverso collaborazioni internazionali e studi su organismi modello.
Ad oggi, il programma ha generato 74 pubblicazioni scientifiche, con ulteriori geni ancora in fase di validazione.
Un aspetto particolarmente promettente è la rianalisi sistematica dei casi inizialmente irrisolti: man mano che la conoscenza scientifica si espande e vengono scoperti nuovi geni, casi rimasti senza risposta diventano finalmente diagnosticabili.
Questa pratica ha già aumentato la resa diagnostica complessiva di oltre il 17% tra i casi inizialmente negativi, dimostrando che una diagnosi mancata oggi non è necessariamente definitiva.
Verso la medicina personalizzata: il futuro del programma
Nella fase attuale il test di primo livello è il sequenziamento dell'intero genoma in trio, affiancato da tecnologie emergenti come il sequenziamento long-read, l'optical mapping, l'RNA sequencing e strumenti di intelligenza artificiale per la classificazione automatica delle varianti genetiche.
Si tratta di tecnologie che consentono di rilevare alterazioni genomiche più complesse, come riarrangiamenti strutturali o varianti in regioni regolatorie, che sfuggono all'analisi tradizionale dell'esoma.
L'obiettivo finale non è solo diagnostico: in alcuni casi l'identificazione della causa genetica apre la strada a terapie personalizzate, trasformando la diagnosi da punto di arrivo a punto di partenza.
Avere un nome per la propria malattia significa, infatti, ricevere indicazioni cliniche appropriate, accedere a studi e sperimentazioni mirate, connettersi con altri pazienti nel mondo e, soprattutto, pianificare il futuro con maggiore consapevolezza.
Fonti:
- Fondazione Telethon - Otto anni di attesa per una risposta: il programma di Fondazione Telethon cambia il destino delle malattie senza diagnosi;
- Genetics in Medicine Open - Telethon Undiagnosed Disease Program: Structured approach to solving rare childhood-onset genetic diseases;
- Genetics in Medicine - A meta-analysis of diagnostic yield and clinical utility of genome and exome sequencing in pediatric rare and undiagnosed genetic diseases;
- Frontiers in Pediatrics - The application of whole-exome sequencing in the early diagnosis of rare genetic diseases in children: a study from Southeastern China;
- npj Genomic Medicine - Exome sequencing of 18,994 ethnically diverse patients with suspected rare Mendelian disorders;
- Scientific Reports - Diagnostic efficacy and clinical utility of whole-exome sequencing in Czech pediatric patients with rare and undiagnosed diseases
