Una ricerca internazionale coordinata da istituti europei e statunitensi ha individuato un meccanismo molecolare che collega lo stress cellulare cronico allo sviluppo del cancro al fegato (carcinoma epatocellulare, HCC) e al tempo stesso suggerisce nuove potenziali strategie di immunoterapia.
La ricerca, condotta da team del Centro tedesco per la ricerca sul cancro (DKFZ), dell’Università di Tubinga e del Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute (USA), apre una pista per comprendere meglio come il microambiente tumorale possa influenzare la risposta ai trattamenti oncologici
Cos’è lo stress cellulare e perché conta nel tumore al fegato
Le cellule del nostro organismo sono continuamente sottoposte a stimoli dall’ambiente interno ed esterno. Quando queste pressioni persistono per lungo tempo, ad esempio a causa di infiammazione cronica, disturbi metabolici o danni al tessuto epatico, le cellule attivano risposte di difesa chiamate stress cellulare.
Uno dei principali sensori di questo stress è una proteina chiamata ATF6α, coinvolta nella gestione delle proteine mal ripiegate all’interno del reticolo endoplasmatico, una struttura fondamentale per la cellula. Se la sua attivazione è temporanea, aiuta la cellula a riprendersi; se è persistente, può innescare cambiamenti che favoriscono la trasformazione maligna delle cellule stesse.
Quando lo stress “aiuta” il tumore
Nel carcinoma epatocellulare caratterizzato da alta attività di ATF6α, le cellule tumorali sembrano trovare un ambiente interno particolarmente adatto a sopravvivere e proliferare. In pratica, l’attivazione costante di questo sensore di stress contribuisce a promuovere la crescita tumorale e a rendere il microambiente meno favorevole all’azione delle cellule immunitarie.
Questa condizione è associata a una prognosi più sfavorevole e a una crescita più aggressiva della neoplasia. Anche se il sistema immunitario invia linfociti T, cellule che normalmente riconoscono e distruggono le cellule anomale, questi appaiono presenti ma funzionalmente disattivati, incapaci di compiere pienamente il loro compito.
La svolta: stress cellulare e immunoterapia
Un elemento sorprendente emerso dagli studi riguarda la risposta alle terapie immunitarie, in particolare agli inibitori dei checkpoint immunitari (ICI). Questi farmaci agiscono “liberando” i freni che il tumore impone al sistema immunitario, permettendo ai linfociti di attivarsi contro le cellule cancerose.
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Secondo i dati finora raccolti, i tumori con alta attività di ATF6α mostrano una risposta più favorevole agli ICI. In modelli sperimentali e in alcuni pazienti, l’uso di questi farmaci ha portato a riduzioni significative del tumore e a risposte durature della terapia.
Questo fenomeno, apparentemente paradossale, potrebbe derivare dal fatto che le cellule stressate e mutate in modo persistente esprimono segnali che rendono più visibili le cellule tumorali agli attacchi immunitari una volta che questi freni sono rimossi.
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Verso una medicina più personalizzata
La scoperta di un possibile legame tra l’attività di ATF6α, lo sviluppo del carcinoma epatocellulare e la risposta all’immunoterapia rappresenta un passo avanti importante.
Se confermata da ulteriori studi clinici, questa conoscenza potrebbe servire a identificare i pazienti più probabili a rispondere alle terapie immunitarie, evitando trattamenti non efficaci e concentrando risorse dove possono avere maggiore impatto.
Inoltre, comprendere meglio come e perché lo stress cellulare favorisca la progressione tumorale può suggerire nuove strategie terapeutiche, potenzialmente basate sulla modulazione delle risposte di stress o su combinazioni di farmaci immunoterapici con altri agenti che agiscono sul metabolismo delle cellule tumorali.
Lo stress cellulare cronico emerge, dunque, come un elemento centrale nel carcinoma epatocellulare: da un lato può contribuire all’insorgenza e alla progressione del tumore, dall’altro rende queste neoplasie più sensibili all’immunoterapia.
Nel futuro prossimo, l’integrazione di queste conoscenze nella pratica clinica potrebbe portare a strategie terapeutiche più precise e efficaci, migliorando la qualità di vita e la sopravvivenza dei pazienti con cancro al fegato.
Fonti
- GEO Accession Viewer – ATF6α e carcinoma epatocellulare (HCC)
- MedicalXpress - A double-edged sword: Chronic cellular stress promotes liver cancer—but also makes tumors vulnerable to immunotherapy
