La ricerca sull'Alzheimer torna a guardare in una direzione inattesa: non verso nuovi anticorpi monoclonali, ma verso un composto a base di rame già in fase di sperimentazione clinica per altre malattie neurodegenerative.
Uno studio pubblicato su ACS Chemical Neuroscience da ricercatori del Monash Institute of Pharmaceutical Sciences dell'Università di Monash, in Australia, ha dimostrato che il Cu(ATSM), nome completo diacetil bis(4-metil-3-tiosemicarbazone) di rame, è in grado di ripristinare una funzione critica della barriera emato-encefalica, ridurre sensibilmente l'accumulo di proteine tossiche e migliorare le prestazioni cognitive in modelli animali di Alzheimer familiare.
In Italia vivono oggi oltre 1.430.000 persone con demenza, una cifra destinata a salire a circa 2.200.000 entro il 2050 secondo il rapporto The Prevalence of Dementia in Europe 2025 diffuso da Alzheimer Europe, rendendo il nostro Paese quello con la più alta incidenza di demenza nell'Unione Europea in rapporto alla popolazione. In questo scenario, la necessità di terapie efficaci è quanto mai urgente.
Il meccanismo: quando le "pompe" del cervello smettono di funzionare
Per comprendere la portata della scoperta, è utile partire da come l'Alzheimer compromette il cervello a livello vascolare. La glicoproteina P (P-gp), un trasportatore chiave situato alla barriera emato-encefalica, svolge un ruolo cruciale nell'eliminazione dei peptidi beta-amiloide (Aβ) dal cervello.
Nei pazienti con Alzheimer, queste "pompe" di smaltimento perdono progressivamente efficacia, consentendo alle proteine tossiche di accumularsi nei tessuti cerebrali e di formare le placche caratteristiche della malattia. Queste placche portano poi alla morte delle cellule neuronali che, purtroppo, non si possono sostituire.
Utilizzando il modello murino APP/PS1 di Alzheimer familiare, il team di ricerca ha valutato gli effetti del Cu(ATSM) sull'abbondanza e sulla funzionalità della P-gp a livello microvascolare cerebrale, e le conseguenze associate sulla clearance dell'amiloide, sul carico amiloide cerebrale complessivo e sulla funzione cognitiva.
I risultati: meno placche, migliore apprendimento
Nei topi APP/PS1 di 10 mesi trattati con Cu(ATSM) alla dose di 30 mg/kg al giorno per 56 giorni, il composto ha ripristinato l'abbondanza della P-gp a livello microvascolare cerebrale del 24,1% e le concentrazioni di rame nel cervello del 229,8%, riducendo significativamente le concentrazioni corticali di beta-amiloide.
Sul fronte cognitivo, il miglioramento è stato altrettanto marcato: nell'arco di 56 giorni, il trattamento ha ridotto la beta-amiloide tossica del 42% e migliorato l'apprendimento spaziale di quasi il 44%.
Secondo il dottor Jae Pyun, primo autore dello studio, si tratta del primo studio a dimostrare che il Cu(ATSM) può aumentare l'abbondanza delle pompe di clearance P-gp in un modello di Alzheimer, collegando di fatto la riparazione della barriera emato-encefalica a una riduzione delle proteine tossiche e a un miglioramento della funzione cognitiva.
Il vantaggio strategico: già testato sull'uomo per altre patologie
L'elemento che distingue questa ricerca da molti altri studi preclinici riguarda il profilo di sicurezza del composto. Il professor Joseph Nicolazzo, autore senior dello studio, ha sottolineato che il Cu(ATSM) presenta un forte potenziale per una rapida transizione verso la clinica, poiché ha già superato le valutazioni di sicurezza per altre malattie.
Si tratta infatti di un composto di rame con proprietà antinfiammatorie e neuroprotettive che ha già raggiunto la fase di sperimentazione clinica per condizioni come il morbo di Parkinson e la sclerosi laterale amiotrofica (SLA).
Questo significa che il percorso verso i trial clinici sull'Alzheimer potrebbe essere considerevolmente abbreviato rispetto a molecole del tutto nuove, che devono costruire da zero il loro profilo di sicurezza prima di poter essere somministrate agli esseri umani.
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Un nuovo bersaglio terapeutico: la disfunzione neurovascolare
I risultati, pubblicati su ACS Chemical Neuroscience, suggeriscono che il Cu(ATSM) potrebbe contribuire a ripristinare una funzione importante della barriera emato-encefalica, aprendo la strada a nuove terapie mirate alla disfunzione neurovascolare, un fattore sempre più riconosciuto come determinante nella progressione dell'Alzheimer.
Si tratta di una prospettiva che sposta il focus dalla sola clearance delle placche, bersaglio degli anticorpi monoclonali come il donanemab, verso il ripristino dei meccanismi fisiologici che il cervello utilizza normalmente per mantenersi pulito.
Non una sostituzione delle terapie esistenti, ma potenzialmente un approccio complementare, capace di intervenire su una fase della malattia in cui il sistema di smaltimento è ancora parzialmente recuperabile.
I ricercatori indicano le fasi iniziali sintomatiche dell'Alzheimer come il target più promettente per futuri trial clinici con Cu(ATSM): una finestra temporale in cui agire prima che il danno neurovascolare diventi irreversibile.
Fonti
- ACS Chemical Neuroscience - Cu(ATSM) Restores Blood–Brain Barrier Abundance of P-Glycoprotein and Improves Cognitive Function in the APP/PS1 Mouse Model of Alzheimer’s Disease
- Alzheimer Italia - Demenza: in italia i casi cresceranno del 54% entro il 2050
