Il microbioma intestinale dei primi anni di vita potrebbe contenere informazioni utili per comprendere meglio il rischio di sviluppare il diabete di tipo 1. A suggerirlo è un ampio studio prospettico pubblicato su Nature Metabolism, nel quale i ricercatori hanno seguito nel tempo centinaia di bambini geneticamente predisposti alla malattia, osservando non soltanto quali microrganismi fossero presenti nell’intestino, ma soprattutto come la comunità microbica cambiava durante la crescita.
È proprio questa dimensione temporale ad aver permesso di individuare tre differenti modelli di maturazione del microbioma. Uno di questi, definito dagli autori “Early Plateaued”, era caratterizzato da una minore diversità e da cambiamenti relativamente limitati durante i primi due anni di vita. Nei bambini che seguivano questo andamento, il rischio successivo di sviluppare autoanticorpi associati al diabete o di ricevere una diagnosi della malattia risultava circa tre volte superiore rispetto agli altri profili.
Lo studio non dimostra però che sia il microbioma a provocare direttamente il diabete. I risultati descrivono un’associazione osservata in bambini già considerati ad alto rischio genetico, e dovranno essere confermati in popolazioni più rappresentative.
Oltre 12 mila campioni analizzati in 887 bambini
Il lavoro utilizza i dati dello studio internazionale TEDDY, The Environmental Determinants of Diabetes in the Young, nato per comprendere quali fattori ambientali possano contribuire alla comparsa del diabete di tipo 1 nei bambini geneticamente predisposti.
L’analisi ha incluso 887 bambini reclutati in Finlandia, Svezia, Germania e Stati Uniti. I ricercatori hanno esaminato complessivamente 12.151 metagenomi intestinali, ottenuti da campioni di feci raccolti ripetutamente durante i primi anni di vita.
In media sono stati disponibili circa 13,7 campioni per bambino, con un monitoraggio particolarmente intenso durante i primi quattro anni e un follow-up che, per alcuni partecipanti, è arrivato fino a sei anni.
Parallelamente sono stati analizzati dati genetici, alimentazione, modalità del parto, allattamento, uso di antibiotici e probiotici, introduzione degli alimenti solidi e altri elementi che avrebbero potuto influenzare sia il microbioma sia il rischio di diabete.
Tre modi diversi in cui il microbioma può maturare
Analizzando i cambiamenti della comunità batterica nei primi 800 giorni di vita, i ricercatori hanno identificato tre principali traiettorie. Il primo modello, denominato Early Matured, mostrava una rapida trasformazione del microbioma nei primi 400 giorni, seguita da una relativa stabilizzazione.
Nel profilo Late Matured, invece, la maturazione procedeva inizialmente più lentamente e la diversità microbica rimaneva inferiore nei primi mesi, per poi accelerare e raggiungere progressivamente un andamento simile al primo gruppo.
Il terzo modello, Early Plateaued, presentava caratteristiche differenti: il microbioma manteneva una diversità relativamente bassa durante tutto il periodo osservato e tendeva a raggiungere precocemente una sorta di plateau, con modificazioni più contenute rispetto agli altri due gruppi.
Gli stessi autori precisano che non si tratta necessariamente di tre categorie biologiche rigide. Le traiettorie rappresentano piuttosto differenti punti lungo un continuum dello sviluppo del microbioma infantile.
Con il profilo Early Plateaued il rischio era oltre tre volte maggiore
La differenza principale è comparsa quando i ricercatori hanno confrontato queste traiettorie con la successiva comparsa dell’autoimmunità o del diabete di tipo 1. Rispetto ai bambini appartenenti al gruppo Early Matured, quelli con un microbioma Early Plateaued presentavano un rischio 3,21 volte superiore, con un intervallo di confidenza al 95% compreso tra 2,16 e 4,76.
Il confronto con il gruppo Late Matured ha prodotto un risultato simile: il rischio associato al profilo Early Plateaued era 3,33 volte superiore. Al contrario, non sono state osservate differenze significative tra i bambini con maturazione precoce e quelli con maturazione più tardiva: in questo caso il rischio relativo era pari a 0,96.
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Considerando i tassi assoluti, gli eventi osservati erano circa 0,86 ogni mille mesi-persona nel gruppo Early Matured, 0,95 nel Late Matured e 1,52 nell’Early Plateaued.
Non è stato osservato soltanto il diabete già diagnosticato
Per valutare il rischio, lo studio non ha considerato esclusivamente i bambini che avevano già ricevuto una diagnosi clinica di diabete di tipo 1. L’endpoint principale comprendeva anche la cosiddetta sieroconversione degli autoanticorpi delle isole pancreatiche, cioè la comparsa persistente di anticorpi che indicano l’attivazione di un processo autoimmune contro le cellule pancreatiche.
La positività doveva essere confermata in almeno due campioni di sangue consecutivi.
Questo permette di osservare il processo prima che la malattia diventi necessariamente clinicamente evidente, aspetto particolarmente utile quando si vuole capire quali cambiamenti possano precederne la comparsa.
Bifidobacterium e Ruminococcus tra i batteri coinvolti
Le differenze tra le traiettorie non riguardavano soltanto la quantità complessiva di batteri presenti nell’intestino, ma anche il modo in cui alcune specie aumentavano o diminuivano durante la crescita. Tra i generi più coinvolti figurano Bifidobacterium e Ruminococcus.
Nei bambini appartenenti al gruppo Early Matured, durante i primi 400 giorni erano presenti meno bifidobatteri e una maggiore quantità di Ruminococcus rispetto agli altri profili. Questo andamento è coerente con il normale sviluppo del microbioma: i bifidobatteri sono tra i primi microrganismi a colonizzare l’intestino dei neonati e tendono progressivamente a diminuire con l’età, mentre altri batteri diventano più rilevanti con l’introduzione di alimenti differenti.
Nella seconda parte del periodo analizzato, invece, il profilo Early Plateaued mostrava una maggiore presenza di Dorea longicatena e livelli inferiori di Clostridium hathewayi.
La differenza importante, secondo gli autori, non sembra quindi essere la semplice presenza o assenza di un determinato batterio, ma l’andamento complessivo della comunità microbica durante lo sviluppo.
Cambiavano anche le funzioni metaboliche del microbioma
Le differenti traiettorie erano accompagnate da variazioni nelle funzioni metaboliche attribuite ai microrganismi intestinali. Nel profilo Early Plateaued emergeva una maggiore capacità microbica di produrre aminoacidi a catena ramificata, o BCAA, durante tutto il periodo osservato. Nelle fasi successive risultavano più rappresentati anche alcuni percorsi legati agli aminoacidi aromatici e al metabolismo delle vitamine del gruppo B.
Il gruppo Early Matured mostrava invece, nelle prime fasi, una maggiore attività nei percorsi coinvolti nella degradazione del galattosio, uno zucchero presente anche nel latte. Secondo i ricercatori, queste differenze potrebbero riflettere modi diversi in cui il microbioma si adatta ai cambiamenti che accompagnano allattamento, svezzamento e introduzione degli alimenti solidi.
Anche dopo aver tenuto conto di allattamento e alimentazione, tuttavia, le differenze tra i gruppi continuavano a essere osservabili.
Anche la genetica sembra modificare il rapporto microbioma-diabete
Un altro elemento emerso dallo studio riguarda il rapporto tra microbioma e patrimonio genetico. Nel complesso, la genetica spiegava soltanto una piccola parte delle differenze nella composizione generale del microbioma. L’età risultava molto più importante, spiegando circa il 5,9% della variabilità, mentre l’allattamento contribuiva per circa l’1,48%.
La situazione diventava però più complessa quando i ricercatori osservavano il rischio di diabete. Alcune varianti genetiche associate alla risposta immunitaria antimicrobica e antivirale sembravano modificare la relazione tra il profilo Late Matured e il rischio di malattia.
Il profilo Early Plateaued, al contrario, rimaneva associato a un aumento del rischio indipendentemente da queste variazioni genetiche. Il risultato suggerisce che il rischio di diabete di tipo 1 potrebbe essere influenzato non da un singolo fattore, ma dall’interazione tra predisposizione genetica, sviluppo del sistema immunitario e maturazione del microbioma intestinale.
Il microbioma non causa necessariamente il diabete
Nonostante la forza dell’associazione statistica, gli autori sottolineano un limite essenziale: lo studio è osservazionale. Questo significa che non è possibile affermare che una maturazione alterata del microbioma provochi direttamente il diabete di tipo 1.
Potrebbero esistere altri fattori, anche non completamente misurati, capaci di influenzare contemporaneamente microbioma e rischio autoimmune. I ricercatori hanno corretto le analisi considerando elementi importanti come allattamento, parto, antibiotici, probiotici, dieta, sesso, familiarità per diabete e caratteristiche genetiche, ma non è comunque possibile eliminare completamente il rischio di fattori confondenti.
Il microbioma potrebbe diventare un nuovo indicatore di rischio
Il punto più interessante del lavoro riguarda la possibilità di utilizzare in futuro lo sviluppo del microbioma come biomarcatore aggiuntivo per identificare i bambini maggiormente esposti al rischio di diabete di tipo 1.
Lo studio mostra infatti che osservare un singolo campione intestinale potrebbe non essere sufficiente. Le differenze più informative sono emerse seguendo l’evoluzione del microbioma nel tempo, cioè osservando come la comunità batterica passa dalle caratteristiche tipiche dei primi mesi a una configurazione progressivamente più matura.
Questo non significa che oggi sia possibile prevedere il diabete attraverso un semplice test delle feci, né che modificare artificialmente il microbioma possa prevenirlo.
I risultati indicano però una possibile direzione per la ricerca futura: comprendere se favorire una maturazione fisiologica del microbioma nei primi anni possa avere effetti sul sistema immunitario e, soprattutto, verificare se queste traiettorie possano diventare strumenti utili per una valutazione più precoce del rischio di diabete di tipo 1.
Fonte:
Nature - Gut microbiome maturation in early childhood interacts with host genetics to predict type 1 diabetes risk
