Un vaccino costruito a partire dalle caratteristiche specifiche del tumore di ogni singolo paziente, con l’obiettivo di insegnare al sistema immunitario a riconoscere eventuali cellule tumorali rimaste nell’organismo dopo l’intervento. È l’approccio sperimentato in un piccolo studio sul carcinoma renale a cellule chiare, la forma più comune di tumore del rene negli adulti.
I risultati sono ancora preliminari, ma hanno attirato l’attenzione perché, tra i nove pazienti trattati, nessuno ha sviluppato una recidiva nel periodo di osservazione, durato in media poco più di tre anni. Il dato, tuttavia, deve essere interpretato con molta cautela: lo studio era stato progettato soprattutto per valutare sicurezza e risposta immunitaria, non per dimostrare l’efficacia del vaccino nel prevenire il ritorno della malattia.
Nove pazienti ad alto rischio dopo la chirurgia
Tutti i partecipanti avevano ricevuto una diagnosi di carcinoma renale a cellule chiare ed erano stati sottoposti a intervento chirurgico con rimozione completa del tumore. Sette pazienti presentavano una malattia in stadio III, mentre due erano in stadio IV. Al momento dell’inizio della vaccinazione non risultavano segni rilevabili di tumore, ma il loro profilo clinico li collocava comunque in una categoria ad alto rischio di recidiva.
L’obiettivo dei ricercatori era intervenire proprio in questa fase, quando il tumore visibile era stato eliminato ma potevano eventualmente essere rimaste nell’organismo cellule tumorali troppo poche per essere individuate con gli strumenti diagnostici disponibili. Nel corso di un follow-up mediano di circa tre anni e quattro mesi, nessuno dei nove pazienti ha mostrato una recidiva.
È un risultato incoraggiante, ma non sufficiente a stabilire che il vaccino abbia realmente impedito il ritorno della malattia. Senza un gruppo di controllo non è infatti possibile sapere quanti pazienti avrebbero sviluppato una recidiva in assenza del trattamento sperimentale.
Come viene costruito un vaccino personalizzato contro il tumore
Il principio alla base del trattamento è molto diverso da quello dei vaccini tradizionali utilizzati contro le infezioni. Dopo l’intervento, i ricercatori hanno analizzato il tessuto tumorale prelevato da ciascun paziente alla ricerca di mutazioni capaci di produrre proteine differenti da quelle presenti nelle cellule sane.
Questi frammenti proteici vengono chiamati neoantigeni. Poiché derivano da alterazioni specifiche delle cellule tumorali, possono funzionare come una sorta di bersaglio attraverso il quale il sistema immunitario distingue il tumore dai tessuti normali.
Per ogni partecipante sono stati quindi selezionati neoantigeni specifici e utilizzati per realizzare un vaccino individuale, diverso da quello somministrato agli altri pazienti. L’obiettivo era generare una memoria immunitaria abbastanza duratura da permettere ai linfociti T di riconoscere e colpire eventuali cellule tumorali residue o ricomparse nel tempo.
Tutti i pazienti hanno sviluppato una risposta immunitaria
Il vaccino ha prodotto una risposta immunitaria in tutti e nove i partecipanti. I ricercatori hanno rilevato popolazioni di linfociti T capaci di riconoscere i bersagli contenuti nel vaccino e hanno osservato che queste risposte persistevano anche a distanza di anni.
Il dato più interessante è emerso quando il gruppo ha cercato di verificare se le cellule immunitarie fossero in grado di riconoscere non soltanto i frammenti proteici utilizzati durante gli esperimenti, ma il tumore reale del paziente. Per farlo sono state utilizzate cellule tumorali vive prelevate durante l’intervento e conservate attraverso congelamento.
In sette pazienti su nove, i linfociti T attivati dal vaccino sono risultati capaci di riconoscere anche le cellule del tumore originario. È un passaggio importante perché riconoscere un neoantigene isolato in laboratorio non significa automaticamente essere in grado di identificare l’intera cellula tumorale da cui quel bersaglio proviene.
Cinque pazienti hanno ricevuto anche ipilimumab
Il protocollo non è stato identico per tutti. Cinque dei nove pazienti hanno ricevuto, oltre al vaccino, anche ipilimumab, un farmaco immunoterapico, somministrato localmente vicino al punto di vaccinazione. Gli altri quattro hanno invece ricevuto soltanto il vaccino personalizzato.
Lo studio, però, era troppo piccolo per stabilire se l’aggiunta di ipilimumab abbia migliorato la risposta o modificato il rischio di recidiva. La fase 1 era stata infatti progettata principalmente per valutare sicurezza, tollerabilità e dose massima tollerata dell’ipilimumab somministrato localmente, oltre alla capacità del vaccino di generare una risposta immunitaria.
Gli effetti indesiderati osservati sono stati soprattutto lievi
Sul fronte della sicurezza, gli effetti correlati al trattamento più comuni sono stati reazioni nel punto dell’iniezione e sintomi temporanei simili a quelli influenzali. Nessuno dei partecipanti ha sviluppato un evento avverso correlato al trattamento di grado 3 o superiore.
Anche questo risultato dovrà però essere confermato in studi molto più ampi. Nove persone rappresentano un campione troppo piccolo per individuare effetti indesiderati rari o per definire con precisione il profilo di sicurezza di un trattamento destinato a una popolazione più numerosa.
Il tumore del rene offre meno bersagli rispetto ad altri tumori
Realizzare vaccini personalizzati contro il carcinoma renale presenta una difficoltà specifica. Questi tumori tendono infatti ad avere un numero inferiore di mutazioni rispetto a neoplasie come il melanoma, nelle quali strategie basate sui neoantigeni sono già state sperimentate.
Meno mutazioni significano, potenzialmente, meno bersagli utili da utilizzare per insegnare al sistema immunitario a riconoscere la malattia. Nonostante questo limite, i ricercatori sono riusciti a costruire un vaccino personalizzato per ognuno dei nove partecipanti.
Secondo David Braun della Yale University e Toni Choueiri del Dana-Farber Cancer Institute e della Harvard Medical School, l’obiettivo era creare un’immunità duratura contro antigeni specifici del tumore, abbastanza forte da generare una risposta antitumorale nel tempo.
Nessuna recidiva, ma non sappiamo ancora se sia merito del vaccino
Il dato clinico più evidente dello studio resta l’assenza di recidive osservata durante il follow-up. Tuttavia, proprio gli autori invitano a evitare conclusioni premature. Lo studio non prevedeva infatti un gruppo placebo o un gruppo trattato secondo lo standard di cura senza vaccino. Non è quindi possibile confrontare direttamente il numero di recidive osservate con quello che si sarebbe verificato senza vaccinazione.
Il fatto che tutti i pazienti abbiano sviluppato una risposta immunitaria dimostra che il vaccino riesce a stimolare il sistema immunitario. Il fatto che in sette casi i linfociti T riconoscessero anche le cellule tumorali originarie rafforza ulteriormente il segnale biologico.
Ma resta da dimostrare il passaggio più importante: che questa risposta immunitaria migliori concretamente la sopravvivenza o riduca il rischio di recidiva rispetto alle terapie attualmente disponibili.
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Ora servono studi molto più grandi
Il prossimo passaggio sarà verificare il principio su numeri molto più ampi di pazienti. Gli stessi ricercatori hanno indicato la necessità di confrontare i vaccini personalizzati con gli attuali standard terapeutici attraverso studi randomizzati, capaci di distinguere l’effetto del vaccino dall’evoluzione naturale della malattia o dagli altri trattamenti.
Tra i trial citati figura INTerpath-004, uno studio randomizzato più ampio che sta valutando un diverso vaccino personalizzato basato su mRNA.
In quel caso, i ricercatori confrontano vaccino più pembrolizumab con placebo più pembrolizumab, per capire se l’aggiunta della vaccinazione riesca effettivamente a migliorare gli esiti.
Una strada promettente, ma ancora sperimentale
Lo studio pubblicato su Nature dimostra soprattutto che è tecnicamente possibile produrre vaccini personalizzati anche per il carcinoma renale, nonostante il numero relativamente ridotto di mutazioni che caratterizza questo tumore.
Tutti i nove pazienti hanno sviluppato risposte immunitarie, in sette casi i linfociti T hanno riconosciuto anche il tumore originario e nessuna recidiva è stata osservata dopo un follow-up mediano di circa tre anni e quattro mesi.
Sono risultati che giustificano nuovi studi, ma non permettono ancora di parlare di una terapia capace di prevenire il ritorno del tumore.
Per capire se questi vaccini possano realmente cambiare la gestione del carcinoma renale dopo l’intervento serviranno studi randomizzati più grandi, follow-up più lunghi e un confronto diretto con le cure attuali.
Fonte
Nature - A neoantigen vaccine generates antitumour immunity in renal cell carcinoma
