Quando un tumore sviluppa resistenza a un farmaco, il problema non è soltanto che la terapia perde efficacia. Le cellule tumorali possono trovare vie alternative per continuare a sopravvivere e proliferare, rendendo necessario individuare nuovi punti deboli da colpire. È da questa idea che nasce uno studio che ha messo insieme due medicinali molto diversi: gefitinib, una terapia mirata utilizzata contro specifici tumori del polmone, e mebendazolo, farmaco impiegato normalmente contro alcune infezioni da vermi parassiti.
I ricercatori hanno lavorato su un modello di carcinoma polmonare non a piccole cellule con mutazione di EGFR diventato resistente a gefitinib, verificando prima l'effetto della combinazione su cellule tumorali umane coltivate in laboratorio e poi su topi nei quali erano stati fatti crescere tumori derivati dalle stesse cellule resistenti.
I risultati suggeriscono che colpire contemporaneamente il segnale di crescita tumorale e alcuni meccanismi interni necessari alla divisione cellulare possa rendere più difficile la sopravvivenza delle cellule resistenti. Ma lo studio non dimostra ancora che il mebendazolo possa diventare una nuova terapia oncologica.
Gefitinib blocca EGFR, ma il tumore può trovare altre vie
EGFR è una proteina che partecipa alla trasmissione dei segnali che stimolano la crescita e la proliferazione cellulare. In alcuni tumori del polmone, determinate alterazioni genetiche possono mantenerne l'attività eccessivamente elevata e contribuire così alla crescita delle cellule tumorali. Gefitinib agisce bloccando EGFR, ma con il tempo alcune cellule possono sviluppare meccanismi che consentono loro di continuare a proliferare nonostante il trattamento.
I ricercatori hanno quindi cercato di intervenire su un secondo fronte utilizzando mebendazolo. Il farmaco antiparassitario può interferire con alcune strutture microscopiche presenti all'interno delle cellule, fondamentali sia per il trasporto di materiali sia per i processi di divisione cellulare. Secondo l'ipotesi degli autori, compromettere contemporaneamente il segnale di crescita e questa macchina interna avrebbe potuto sottoporre le cellule tumorali resistenti a una pressione maggiore.
Come ha spiegato il ricercatore Shakta Mani Satyam, l'idea era quella di attaccare il tumore attraverso due meccanismi differenti nello stesso momento.
Con i due farmaci insieme la vitalità cellulare è scesa al 38%
Il primo esperimento è stato condotto su cellule umane di tumore polmonare già resistenti a gefitinib. Dopo 72 ore, nelle cellule trattate soltanto con gefitinib la vitalità rimaneva pari a circa il 93% rispetto al gruppo non trattato. Una bassa concentrazione di mebendazolo utilizzata da sola la riduceva invece a circa l'80%.
Quando i due farmaci sono stati somministrati insieme, lo stesso parametro è sceso a circa il 38%. I ricercatori hanno inoltre testato una concentrazione di mebendazolo cinque volte superiore: utilizzata da sola, questa riduceva la vitalità cellulare fino a circa il 30%.
Un aspetto rilevante è che la combinazione tra gefitinib e la dose più bassa di mebendazolo produceva quindi una riduzione comparabile a quella ottenuta con una concentrazione molto più elevata del solo farmaco antiparassitario.
Gli esperimenti hanno mostrato inoltre segni di danno al DNA, comprese rotture di uno o di entrambi i filamenti. Secondo gli autori, questo risultato è compatibile con un aumento dello stress che le cellule devono affrontare mentre duplicano il proprio materiale genetico per continuare a dividersi.
Nei topi i tumori hanno impiegato 25 giorni a raddoppiare
La seconda fase dello studio è stata condotta su topi portatori di tumori generati utilizzando le cellule umane resistenti. L'esperimento è durato 40 giorni e comprendeva otto animali per ciascun gruppo di trattamento. Nei topi che non avevano ricevuto alcuna terapia, il tempo mediano necessario perché il tumore raddoppiasse di dimensioni era di 6,2 giorni.
Con il solo mebendazolo il tempo saliva a 10,3 giorni, mentre con il solo gefitinib raggiungeva 15,5 giorni. La combinazione dei due farmaci ha prodotto il risultato più marcato: il tempo mediano di raddoppio del tumore è arrivato a 25 giorni.
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Questo significa che la crescita è stata rallentata rispetto agli altri gruppi, ma non che il tumore sia scomparso. Le masse tumorali non sono state eliminate, un aspetto fondamentale per interpretare correttamente i risultati.
Non è ancora chiaro perché la combinazione funzioni meglio
Lo studio lascia aperta anche una domanda importante sul meccanismo biologico. I ricercatori non sono ancora in grado di stabilire se il mebendazolo riesca davvero a ripristinare la sensibilità delle cellule tumorali a gefitinib oppure se semplicemente aggiunga un secondo tipo di danno che rende le cellule resistenti meno capaci di sopravvivere.
Lo studio non ha inoltre quantificato formalmente la sinergia tra i due farmaci e non ha seguito direttamente, passo dopo passo, il modo in cui veniva compromesso il processo di duplicazione del DNA. Gli autori ritengono che l'effetto osservato possa andare oltre una semplice somma dei danni provocati dai due trattamenti, ma riconoscono che non è ancora possibile affermare che il mebendazolo annulli o superi la resistenza a gefitinib.
Il problema della dose nell'uomo
Anche nell'ipotesi che il meccanismo venga confermato, esiste un altro ostacolo prima di poter pensare a una sperimentazione clinica: capire se nel corpo umano sia possibile raggiungere concentrazioni del farmaco sufficienti nel tumore.
Il mebendazolo assunto per via orale può essere assorbito in maniera variabile, quindi le dosi necessarie, la quantità di medicinale che raggiunge realmente i tessuti e la durata del trattamento dovranno essere approfondite. Nei topi utilizzati nello studio non è stata osservata una perdita persistente di peso corporeo, ma questo dato da solo non permette di stabilire la sicurezza della combinazione.
Saranno necessari ulteriori esperimenti per valutare gli eventuali effetti sugli organi e sui tessuti sani, le conseguenze di una somministrazione prolungata e le possibili interazioni tra i due farmaci.
Per ora riguarda un solo modello di tumore resistente
Un altro limite è la ristrettezza del modello analizzato. Lo studio si è concentrato su una specifica linea di carcinoma polmonare non a piccole cellule con mutazione di EGFR e resistenza a gefitinib. Da questo non è possibile dedurre che tutti i tumori polmonari resistenti risponderebbero nello stesso modo.
Tra i prossimi passaggi indicati dai ricercatori ci sono proprio l'utilizzo di ulteriori linee cellulari resistenti e di modelli tumorali ottenuti direttamente dai pazienti. Un tema particolarmente importante sarà capire se un approccio simile possa avere qualche effetto anche sulla resistenza a osimertinib, una terapia anti-EGFR più recente.
Una possibile debolezza delle cellule resistenti, non ancora una nuova cura
Il dato più interessante dello studio è che acquisire resistenza a una terapia non sembra rendere necessariamente le cellule tumorali invulnerabili. Nel modello analizzato, la resistenza a gefitinib lasciava apparentemente spazio ad altre vulnerabilità che potevano essere sfruttate colpendo contemporaneamente differenti processi cellulari.
La possibilità di riutilizzare un farmaco già esistente come il mebendazolo rende l'ipotesi particolarmente interessante dal punto di vista della ricerca, ma siamo ancora molto lontani dall'avere prove sufficienti per utilizzarlo contro il tumore del polmone nei pazienti.
Per questo gli stessi ricercatori mantengono una posizione prudente: i dati incoraggiano a continuare gli studi, ma servono ulteriori verifiche precliniche prima di poter trarre conclusioni sul potenziale clinico della combinazione mebendazolo-gefitinib.
Fonte:
PLOS ONE - Dual targeting of EGFR signaling and microtubule dynamics enhances replication-associated cellular stress and suppresses tumor growth in gefitinib-resistant non-small cell lung cancer
