Il tumore del colon-retto diagnosticato negli adulti più giovani continua a rappresentare una delle aree di maggiore interesse della ricerca oncologica. Comprendere se queste neoplasie abbiano caratteristiche biologiche differenti rispetto a quelle che compaiono in età più avanzata potrebbe aiutare, in futuro, a sviluppare strategie più precise.
Una nuova ricerca ha individuato proprio una possibile differenza: in alcuni tumori a esordio precoce le cellule sembrano riattivare programmi molecolari che ricordano quelli utilizzati durante lo sviluppo della placenta. Non significa che il tumore abbia origine dalla placenta, né che esista un collegamento con una precedente gravidanza. La somiglianza riguarda piuttosto il modo in cui le cellule regolano crescita, invasione dei tessuti e rapporto con il sistema immunitario.
Cosa significa la “firma placentare” trovata nel tumore
Durante la formazione della placenta alcune cellule devono moltiplicarsi rapidamente, inserirsi nei tessuti materni e creare un ambiente che permetta alla gravidanza di proseguire. Sono comportamenti perfettamente fisiologici in quel contesto, ma che presentano alcune somiglianze con capacità utilizzate anche dalle cellule tumorali.
I ricercatori hanno osservato che nei tumori del colon-retto a esordio precoce risultavano più rappresentati determinati programmi cellulari e proteici collegati allo sviluppo placentare, all’interazione con il sistema immunitario e al microambiente che circonda le cellule.
Lo studio nasce dalla collaborazione tra Ospedale Niguarda, IFOM, Istituto Nazionale di Genetica Molecolare e le Università di Milano e Torino, insieme ad altri centri italiani e internazionali. Il gruppo ha confrontato tumori diagnosticati in persone giovani con quelli comparsi in età più avanzata, integrando analisi delle proteine, dell’attività dei geni e della struttura dei tessuti.
Ne è emersa quella che gli autori definiscono una sorta di “firma placentare”: un insieme di caratteristiche molecolari più evidente nelle forme precoci. È importante non interpretare questa espressione in senso letterale. Nel tumore non compare tessuto placentare; sono alcuni programmi biologici normalmente utilizzati in un altro momento della vita a essere riattivati dalle cellule cancerose.
Il ruolo delle sequenze HERVH nel DNA
Un passaggio centrale dello studio riguarda HERVH, una famiglia di sequenze genetiche derivate da antichi retrovirus che, nel corso dell’evoluzione, sono entrati a far parte stabilmente del DNA umano. Non si tratta quindi di virus contratti recentemente. Queste sequenze sono già presenti nel nostro patrimonio genetico e, in determinate condizioni, possono diventare più o meno attive.
Nei tumori del colon-retto a esordio precoce, i ricercatori hanno osservato una maggiore attività di HERVH, associata proprio alla firma placentare. La domanda successiva era capire se questo fenomeno rappresentasse soltanto una conseguenza della trasformazione tumorale oppure se potesse contribuire direttamente al comportamento delle cellule.
Per studiare il problema sono stati utilizzati degli organoidi, strutture tridimensionali coltivate in laboratorio a partire dai tumori dei pazienti. Questi modelli permettono di riprodurre alcune caratteristiche della neoplasia e di osservare che cosa accade quando si interviene su specifici meccanismi molecolari.
Riducendo l’RNA prodotto dalle sequenze HERVH attraverso particolari oligonucleotidi antisenso, gli studiosi hanno osservato una diminuzione della crescita degli organoidi. È calata anche l’espressione di LGR5, un indicatore associato alle caratteristiche staminali delle cellule tumorali. Il risultato suggerisce che HERVH possa avere un ruolo più attivo nella biologia di queste neoplasie e non rappresentare soltanto un segnale che accompagna la trasformazione tumorale.
Una possibile vulnerabilità legata alla proteina ATR
Lo studio ha individuato anche un secondo elemento potenzialmente interessante. Gli organoidi nei quali HERVH risultava maggiormente attivo mostravano una maggiore sensibilità ai composti che bloccano ATR, una proteina coinvolta nei meccanismi che aiutano le cellule a gestire i problemi che possono verificarsi mentre duplicano il proprio DNA.
Le cellule tumorali si dividono rapidamente e possono accumulare difficoltà durante la replicazione del materiale genetico. In questo contesto possono diventare particolarmente dipendenti dai sistemi che permettono loro di correggere o superare questi problemi.
L’ipotesi è quindi quella di sfruttare questa dipendenza: se una cellula tumorale necessita in modo particolare dell’attività di ATR per continuare a proliferare, bloccare questa proteina potrebbe renderla più vulnerabile.
È però ancora una prospettiva sperimentale. I risultati sono stati ottenuti negli organoidi e non dimostrano che gli stessi effetti possano essere riprodotti con la stessa efficacia e sicurezza nei pazienti.
Perché i tumori del colon stanno aumentando nei giovani?
La ricerca non risponde a una delle domande più importanti che riguardano il tumore del colon-retto: perché le diagnosi stiano aumentando tra le persone con meno di 50 anni.
Lo studio aiuta piuttosto a comprendere meglio che cosa possa accadere alle cellule una volta che il tumore si è sviluppato e suggerisce che le forme a esordio precoce possano avere caratteristiche biologiche che meritano di essere studiate separatamente.
La firma placentare e l’attività di HERVH non devono quindi essere interpretate come la causa dimostrata dell’aumento dei casi tra i giovani. Al momento rappresentano soprattutto elementi che permettono di descrivere meglio il funzionamento di una parte di queste neoplasie.
Serviranno ulteriori studi per capire quanto queste caratteristiche siano diffuse, se possano essere utilizzate per identificare sottogruppi di pazienti e soprattutto se le vulnerabilità osservate in laboratorio possano trasformarsi in bersagli terapeutici realmente utilizzabili.
Una scoperta promettente, ma ancora lontana dalla terapia
Il valore della ricerca sta soprattutto nell’aver individuato un comportamento inatteso delle cellule tumorali e, contemporaneamente, una possibile debolezza collegata allo stesso meccanismo.
La maggiore attività di HERVH e la sensibilità agli inibitori di ATR potrebbero in futuro aiutare a comprendere quali tumori abbiano particolari dipendenze biologiche e come sfruttarle. Prima di parlare di nuovi trattamenti, però, sarà necessario verificare i risultati in modelli più complessi e poi attraverso studi clinici.
Gli organoidi sono strumenti molto utili per la ricerca, ma non riproducono completamente ciò che avviene nell’organismo umano, dove il tumore interagisce con sistema immunitario, vasi sanguigni, tessuti circostanti e numerosi altri fattori.
La scoperta apre quindi una nuova pista nella ricerca sui tumori del colon-retto nei giovani. Non fornisce ancora una spiegazione definitiva dell’aumento dei casi e non introduce una cura già disponibile, ma mostra che alcune di queste neoplasie potrebbero possedere caratteristiche molecolari specifiche e potenzialmente sfruttabili. Capire se queste differenze possano tradursi in terapie più mirate sarà il passaggio successivo.
Fonte
ScienceDirect - Placental-like reprogramming associated with HERV elements in early-onset colorectal cancer
