Una molecola sviluppata in laboratorio riesce a rendere "visibili" al sistema immunitario i tumori che normalmente lo eludono.
È la promessa di NP1867, un inibitore farmacologico della proteina PMS2 che potrebbe ampliare drasticamente l'accesso all'immunoterapia oncologica.
Il problema: i tumori che si nascondono al sistema immunitario
Nel trattamento del cancro l'immunoterapia, in particolare i cosiddetti inibitori del checkpoint immunitario, ha rappresentato una vera rivoluzione negli ultimi dieci anni.
Farmaci come pembrolizumab, nivolumab e dostarlimab hanno trasformato la prognosi di molti pazienti oncologici, permettendo al sistema immunitario di riconoscere e attaccare le cellule tumorali.
Il meccanismo alla base di questo successo si chiama MMR-deficiency (deficit del sistema di riparazione del mismatch del DNA, o dMMR): infatti, i tumori con questa caratteristica accumulano molte mutazioni, espongono più "segnali di pericolo" sulla loro superficie e diventano bersagli riconoscibili per le difese immunitarie.
Il problema, però, è che solo una minoranza dei tumori solidi presenta naturalmente il deficit, ossia circa il 10-15% dei tumori del colon-retto e percentuali ancora inferiori in altri tipi di cancro.
La grande maggioranza dei pazienti è quindi esclusa dal beneficio dell'immunoterapia, perché i loro tumori sono, per usare il gergo degli oncologi, immunologicamente “freddi", ossia invisibili al sistema immunitario.
La scoperta per imitare artificialmente il deficit genetico
Proprio per rispondere a questa necessità clinica urgente, un gruppo di ricercatori del consorzio internazionale NeoPhore, in collaborazione con il team di Alberto Bardelli, oncologo molecolare di fama internazionale, ha pubblicato uno studio che potrebbe cambiare le regole del gioco.
I ricercatori hanno identificato NP1867, una piccola molecola che inibisce funzionalmente la proteina PMS2, un componente chiave del sistema MMR, inducendo nei tumori le stesse caratteristiche genetiche tipiche del deficit naturale: aumento del carico mutazionale (TMB), acquisizione dello stato MSI-High (alta instabilità dei microsatelliti) e arricchimento con le firme mutazionali COSMIC associate all'MMR-deficiency.
In parole semplici: anziché aspettare che un tumore abbia già perso questa proteina per via genetica, si usa un farmaco per "spegnerla" artificialmente, ottenendo lo stesso effetto; ill tumore, dunque, così "modificato", diventa vulnerabile all'immunoterapia.
Come funziona NP1867, la chiave molecolare
Attraverso approcci biochimici, biofisici e cristallografici a raggi X, i ricercatori hanno dimostrato che NP1867 si lega in modo irreversibile al sito di legame dell'ATP nel dominio N-terminale della proteina PMS2; si tratta, tecnicamente, di un inibitore covalente: una volta che la molecola si aggancia alla proteina, non la lascia più.
Questo tipo di inibizione "permanente" è particolarmente efficace perché non richiede che il farmaco rimanga sempre presente ad alte concentrazioni.
In modelli cellulari sia murini che umani, il trattamento prolungato con NP1867 ha prodotto il classico genotipo dMMR: aumento del carico mutazionale, arricchimento delle firme mutazionali tipiche dell'MMR-deficiency e acquisizione dello stato MSI-High.
Sono cambiamenti genotipici che possono essere accelerati in combinazione con chemioterapie standard a base di platino.
Il passaggio decisivo, però, è avvenuto nei modelli animali: infatti, quando i topi immunocompetenti sono stati inoculati con cellule tumorali murino pre-trattate con NP1867, si è osservata sensibilità agli inibitori del checkpoint immunitario, un ritardo nella crescita tumorale e, in alcuni casi, risposte complete.
Tradotto: i tumori "convertiti" farmacologicamente non solo diventano riconoscibili al sistema immunitario, ma in alcuni animali sono stati eliminati completamente.
Perché questo approccio è rilevante: il contesto
Le mutazioni nei geni del sistema MMR favoriscono l'insorgenza del cancro e la progressione tumorale.
Il deficit di MMR porta all'accumulo di varianti nucleotidiche e a indel (inserzioni e delezioni) nelle sequenze ripetitive del DNA, generando instabilità dei microsatelliti.
I tumori che presentano questo deficit mostrano un'aumentata infiltrazione immunitaria e una risposta straordinaria agli inibitori del checkpoint immunitario.
Come sottolinea una revisione, l'integrità del genoma è mantenuta dalle proteine MMR, che riconoscono e riparano gli errori di replicazione del DNA.
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Lo stato MMR non è, però, un tratto fisso e binario, bensì un processo dinamico influenzato da pressioni ambientali e terapeutiche, il che rafforzerebbe la plausibilità biologica di un approccio farmacologico come quello di NP1867.
C’è un punto critico: tutto questo accade spontaneamente solo in una minoranza di pazienti.
La strategia mira, dunque, a democratizzare l'accesso all'immunoterapia non più solo per chi ha un deficit genetico naturale, ma potenzialmente per tutti coloro che hanno un tumore "freddo" e finora non responsivo.
A che punto siamo con lo sviluppo clinico
La ricerca è ancora in fase preclinica, ma i progressi sono rapidi: a luglio del 2025 NeoPhore ha nominato un candidato allo sviluppo preclinico con somministrazione orale, NP3452, che riproduce i risultati ottenuti con NP1867 sia a livello genotipico che fenotipico.
Un farmaco somministrabile per bocca, anziché per via endovenosa, rappresenterebbe un vantaggio concreto per i pazienti in termini di qualità della vita e di accesso alle cure.
Parallelamente, il campo degli inibitori del checkpoint immunitario si sta già espandendo: farmaci come nivolumab, dostarlimab e pembrolizumab sono oggi approvati per tumori con dMMR o MSI-H in diverse indicazioni, tra cui il carcinoma colorettale metastatico e il carcinoma endometriale avanzato.
I prossimi passi
La ricerca su NP1867 rappresenta un esempio di come la biologia molecolare dei tumori stia aprendo strade terapeutiche impensabili fino a pochi anni fa.
L'idea di poter "riscrivere" temporaneamente le caratteristiche genetiche di un tumore per renderlo vulnerabile al sistema immunitario è concettualmente audace e scientificamente fondata.
Il prossimo passo, atteso con grande interesse dalla comunità scientifica, sarà vedere se questi effetti si confermano nei primi studi clinici sull'uomo.
Se i dati reggeranno, NP1867, o i suoi successori, potrebbe diventare il primo farmaco in grado di "trasformare" i tumori freddi in tumori caldi, aprendo la porta dell'immunoterapia a una platea enormemente più ampia di pazienti oncologici.
Fonti:
- Cancer Discovery - Pharmacological inhibition of PMS2 induces MMR deficiency and response to immune checkpoint blockade;
- International Journal of Molecular Sciences - Deficient Mismatch Repair and Microsatellite Instability in Solid Tumors;
- Cancer Research - Mismatch Repair as a Dynamic and Clinically Actionable Vulnerability in Cancer;
- NeoPhore Ltd. - PMS2 Programme, preclinical development candidate NP3452;
- Fios Genomics/NeoPhore - Pharmacological Inhibition of PMS2 Increases Tumor Mutational Burden, Induces Microsatellite Instability and Elicits Immune Mediated Rejection in vivo
