Trasformare una cellula anziana in una cellula che, almeno dal punto di vista di alcuni marcatori molecolari, assomiglia molto di più a una giovane. È quanto hanno ottenuto i ricercatori dell’Università di Bonn e del Policlinico Universitario di Bonn, insieme a colleghi della RWTH Aachen University, attraverso un processo di riprogrammazione cellulare studiato per oltre cento giorni.
L’esperimento ha attirato attenzione soprattutto per un dato: partendo da precursori delle cellule del sangue di una persona di 80 anni, gli scienziati sono riusciti a ottenere cellule staminali neurali la cui età stimata dagli orologi epigenetici era inferiore ai 20 anni. Una differenza di oltre sessant’anni che, pur essendo rilevante dal punto di vista della biologia cellulare, non equivale affatto ad aver scoperto un trattamento capace di ringiovanire una persona.
Da cellule del sangue a cellule staminali neurali
Il corpo umano contiene centinaia di tipi di cellule differenti, ma quasi tutte condividono lo stesso patrimonio genetico. Ciò che cambia è quali geni vengono utilizzati e in quale momento. Durante lo sviluppo, una cellula assume progressivamente una funzione specifica e normalmente mantiene quella specializzazione. Grazie alla riprogrammazione cellulare, però, in laboratorio è possibile modificare questo destino utilizzando particolari fattori di trascrizione, molecole in grado di cambiare quali istruzioni genetiche vengono lette dalla cellula.
Nel nuovo studio i ricercatori hanno trasformato direttamente precursori dei globuli rossi in cellule staminali neurali indotte, dalle quali possono successivamente essere ottenuti neuroni. La particolarità del metodo è che il passaggio è avvenuto senza riportare prima le cellule a uno stato di pluripotenza completa.
In altre tecniche di riprogrammazione, infatti, una cellula adulta viene inizialmente convertita in una cellula staminale pluripotente e soltanto in un secondo momento indirizzata verso un nuovo tipo cellulare. Qui il percorso è stato più diretto.
L’età molecolare è scesa da 80 a meno di 20 anni
Durante la conversione i ricercatori hanno analizzato le cellule attraverso gli orologi epigenetici, strumenti che stimano l’età biologica osservando alcune modificazioni chimiche del DNA associate all'invecchiamento. Queste modificazioni non cambiano la sequenza genetica vera e propria, ma possono influenzare il modo in cui determinate informazioni vengono utilizzate dalle cellule.
Il risultato più evidente è arrivato con le cellule ottenute da un donatore di 80 anni: dopo la riprogrammazione, gli orologi utilizzati nello studio indicavano un’età molecolare inferiore ai 20 anni. I ricercatori hanno inoltre osservato che le cellule non mostravano soltanto un cambiamento nei marcatori epigenetici, ma acquisivano caratteristiche funzionali compatibili con cellule più giovani.
È però essenziale distinguere l’età indicata da questi marcatori dall’età dell’intero organismo. Non sono stati ringiovaniti tessuti, organi o persone di sessant’anni. L’esperimento riguarda cellule isolate e coltivate in condizioni controllate di laboratorio.
Il ringiovanimento è avvenuto lentamente per oltre 100 giorni
Il particolare che rende interessante il lavoro è soprattutto la sua velocità. Nei metodi che prevedono il passaggio attraverso cellule staminali pluripotenti, il reset di molti segnali epigenetici può verificarsi molto rapidamente. Questo rende difficile osservare nel dettaglio che cosa succeda durante il processo.
Con il metodo utilizzato a Bonn, invece, il ringiovanimento è avvenuto gradualmente ed è stato seguito per oltre 100 giorni. Questo offre ai ricercatori una sorta di finestra temporale molto più ampia durante la quale studiare come cambia l’età molecolare della cellula e quali meccanismi potrebbero accelerare o rallentare il processo.
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In prospettiva, proprio questa caratteristica potrebbe rendere il sistema particolarmente utile come modello sperimentale. Potrebbero essere testati geni, proteine o sostanze per capire quali elementi influenzino il reset dell’età epigenetica e quali invece lo ostacolino.
Perché interessa la ricerca sull’Alzheimer
Uno dei campi nei quali il modello potrebbe avere applicazioni è quello delle malattie neurodegenerative. L’età rappresenta infatti uno dei principali fattori di rischio per condizioni come l’Alzheimer, e comprendere quali cambiamenti molecolari accompagnino l’invecchiamento delle cellule nervose potrebbe aiutare a studiarne meglio i meccanismi.
Questo non significa che i ricercatori abbiano trovato un trattamento contro l’Alzheimer. L’utilità, almeno per il momento, è soprattutto sperimentale: disporre di cellule che attraversano lentamente un processo di ringiovanimento permette di osservare quali segnali biologici cambiano lungo il percorso e di confrontarli con quelli associati all’invecchiamento.
Il gruppo di Bonn aveva inoltre già mostrato in studi precedenti che cellule nervose ottenute attraverso questo tipo di riprogrammazione erano capaci di stabilire connessioni con neuroni già presenti dopo il trapianto nel cervello di modelli animali. Nel nuovo lavoro, però, l’attenzione principale non era rivolta al trapianto, ma proprio al fenomeno del ringiovanimento epigenetico.
Non è ancora una terapia anti-aging
È proprio su questo punto che serve maggiore cautela. La possibilità di riportare indietro alcuni indicatori dell’età cellulare non dimostra che lo stesso processo possa essere applicato in sicurezza a un organismo umano. Riprogrammare una cellula significa modificarne profondamente il funzionamento e qualsiasi futura applicazione terapeutica dovrebbe garantire un controllo estremamente preciso del processo.
Resta inoltre da stabilire fino a che punto gli orologi epigenetici riflettano tutti gli aspetti dell’invecchiamento cellulare. L’età biologica di una cellula dipende da molti elementi: danni al DNA, metabolismo, funzione dei mitocondri, proteine, capacità di divisione e numerosi altri sistemi. Un orologio molecolare può quindi raccontare una parte importante della storia, ma non equivale a dimostrare che ogni componente della cellula sia tornata giovane.
Intanto un'altra strategia di ringiovanimento è già testata nell'uomo
Il settore della riprogrammazione cellulare sta però iniziando ad arrivare anche alla sperimentazione clinica. Negli Stati Uniti è in corso uno studio di fase 1 su ER-100, una terapia sperimentale sviluppata da Life Biosciences per alcune neuropatie ottiche, tra cui il glaucoma ad angolo aperto. Il trattamento utilizza l'espressione controllata di tre fattori di trascrizione, OCT4, SOX2 e KLF4, con l'obiettivo di modificare alcuni programmi epigenetici delle cellule gangliari della retina.
I primi dati comunicati dall'azienda riguardano appena tre pazienti con glaucoma. Una singola somministrazione è risultata tollerata fino al giorno 56 e in due partecipanti sono stati osservati segnali preliminari di miglioramento in alcuni test del campo visivo. Sono numeri troppo piccoli per stabilire efficacia e lo studio è progettato innanzitutto per valutare sicurezza e tollerabilità, non per dimostrare che il trattamento possa ringiovanire l'occhio umano o recuperare stabilmente la vista.
Inoltre, ER-100 e l'esperimento dell'Università di Bonn sono approcci differenti. Entrambi appartengono al più ampio filone della riprogrammazione epigenetica, ma non devono essere considerati la stessa tecnologia o parti dello stesso studio.
La vera scoperta è poter osservare il ringiovanimento mentre avviene
Il risultato ottenuto in Germania è quindi meno spettacolare di un ipotetico trattamento capace di togliere sessant’anni a una persona, ma scientificamente può essere molto utile. Avere un sistema nel quale l’età epigenetica cambia lentamente per settimane e mesi permette di analizzare il processo quasi passo dopo passo, invece di osservarne soltanto il risultato finale.
Lo studio apre così una nuova possibilità per indagare una delle questioni centrali della biologia dell’invecchiamento: capire quali cambiamenti cellulari siano reversibili e quali invece rappresentino danni più difficili da cancellare. Per arrivare da una piastra di laboratorio a un trattamento capace di ringiovanire in sicurezza un tessuto umano, però, la distanza resta enorme. Quello ottenuto a Bonn è soprattutto un modello sperimentale per capire meglio come una cellula può perdere alcuni dei segni molecolari dell’età, non la dimostrazione che l'invecchiamento umano possa già essere invertito.
Fonte:
Aging Cell - Protracted Fate Acquisition and Epigenetic De-Aging During Induced Neural Stem Cell Conversion of Human Blood Cells
