L’artrosi viene spesso descritta come una conseguenza quasi inevitabile del tempo: la cartilagine che riveste le articolazioni si deteriora progressivamente, il movimento diventa più difficile e il dolore può arrivare a compromettere le attività quotidiane. Una ricerca della Stanford University, pubblicata sulla rivista Science, suggerisce però che almeno una parte di questo processo possa essere biologicamente più reversibile di quanto si pensasse.
Gli studiosi hanno individuato nella 15-idrossiprostaglandina deidrogenasi, o 15-PGDH, un enzima capace di influenzare la capacità della cartilagine di ripararsi.
Quando la sua attività è stata bloccata nei modelli sperimentali, i condrociti già presenti nell’articolazione hanno modificato il proprio comportamento e hanno ricominciato a produrre componenti della matrice cartilaginea. Il dato più interessante è proprio questo: la risposta non ha richiesto l’impianto di cellule staminali o di nuove cellule dall’esterno, ma sembra aver coinvolto direttamente quelle già presenti nel tessuto.
Cos’è la 15-PGDH e perché interessa nell’artrosi
La 15-PGDH è un enzima coinvolto nella degradazione delle prostaglandine, molecole che partecipano a numerosi processi biologici. Secondo quanto osservato dai ricercatori, la sua attività tende ad aumentare con l’invecchiamento e può contribuire a ridurre la capacità dei tessuti di attivare efficacemente alcuni meccanismi di riparazione. Da qui l’ipotesi: se l’enzima viene inibito, è possibile restituire alla cartilagine una parte della capacità rigenerativa persa con l’età?
Nei topi anziani, il blocco della 15-PGDH ha effettivamente favorito la produzione di nuova cartilagine articolare. Nei modelli sperimentali di artrosi, gli studiosi hanno inoltre osservato miglioramenti del danno cartilagineo e segnali di beneficio anche sul dolore.
Sono risultati rilevanti perché la cartilagine adulta possiede normalmente capacità di rigenerazione molto limitate: una volta danneggiata, soprattutto nei quadri avanzati di artrosi, tende a non ricostituirsi spontaneamente in maniera sufficiente.
L’approccio studiato a Stanford sembra invece intervenire sul programma biologico delle cellule già presenti nell’articolazione. I condrociti, cioè le cellule specializzate della cartilagine, vengono spinti verso un’attività maggiormente riparativa e tornano a produrre molecole che fanno parte della matrice del tessuto. È una prospettiva diversa da molte strategie di medicina rigenerativa basate sull’introduzione di cellule staminali: in questo caso si cercherebbe di riattivare le risorse già presenti nell’articolazione.
I ricercatori hanno testato anche cartilagine umana
Uno dei passaggi più importanti dello studio riguarda l’esperimento condotto su campioni di cartilagine umana provenienti da pazienti sottoposti a intervento di protesizzazione del ginocchio. Anche in questi tessuti, studiati fuori dall’organismo, l’inibizione della 15-PGDH ha determinato risposte compatibili con una maggiore attività rigenerativa.
Questo dato rende il meccanismo particolarmente interessante perché suggerisce che quanto osservato nei topi possa avere una rilevanza anche nella biologia umana. Allo stesso tempo, però, è proprio qui che serve maggiore prudenza. Un frammento di cartilagine mantenuto in laboratorio non riproduce tutte le condizioni presenti in un ginocchio umano: peso corporeo, movimento, carichi meccanici, infiammazione, osso sottostante e altri tessuti dell’articolazione interagiscono continuamente tra loro.
Dimostrare che un composto stimola una risposta rigenerativa in un campione umano non equivale quindi a dimostrare che possa far ricrescere in modo stabile e funzionale la cartilagine di un paziente con artrosi. Per arrivare a questa conclusione saranno necessari studi clinici progettati specificamente per verificare efficacia, durata dell’effetto e sicurezza direttamente nelle persone.
Perché la scoperta potrebbe cambiare l’approccio all’artrosi
Oggi il trattamento dell’artrosi punta soprattutto a ridurre il dolore, preservare il movimento e rallentare il deterioramento funzionale. L’attività fisica adattata, la gestione del peso quando necessario, la fisioterapia e i farmaci sintomatici rappresentano alcuni degli strumenti utilizzati. Nei casi più avanzati, quando dolore e perdita di funzione diventano importanti, può rendersi necessario l’intervento chirurgico con sostituzione dell’articolazione attraverso una protesi.
Ciò che manca è una terapia farmacologica capace di ricostruire in maniera significativa la cartilagine già perduta e modificare profondamente il decorso della malattia. Proprio per questo un trattamento diretto contro 15-PGDH sarebbe concettualmente diverso: invece di limitarsi a controllare i sintomi, potrebbe puntare sul meccanismo biologico che regola la capacità della cartilagine di ripararsi.
È ancora presto, però, per parlare di un’alternativa concreta alla protesi. La nuova cartilagine dovrà dimostrare di possedere qualità meccaniche adeguate, resistere alle sollecitazioni quotidiane e mantenersi nel tempo. Un tessuto può infatti apparire rigenerato dal punto di vista biologico senza necessariamente avere la stessa resistenza e organizzazione della cartilagine originaria.
Il trattamento non usa cellule staminali
Un aspetto particolarmente interessante della ricerca è l’assenza di una terapia cellulare. Gli studiosi non hanno introdotto nuove cellule nell’articolazione, ma hanno cercato di modificare il comportamento dei condrociti già presenti. Spegnendo l’attività della 15-PGDH, le cellule della cartilagine hanno cambiato il proprio programma biologico, aumentando la produzione di componenti della matrice.
Questo potrebbe, almeno teoricamente, rendere più semplice lo sviluppo di un farmaco rispetto a procedure che richiedono il prelievo, la manipolazione e il successivo impianto di cellule. Resta però da capire quale modalità di somministrazione possa essere più efficace nell’uomo e se l’inibizione dell’enzima produca effetti indesiderati su altri processi biologici nei quali la 15-PGDH è coinvolta.
Gli esperimenti pubblicati su Science rappresentano quindi una dimostrazione del principio: la cartilagine adulta non sembra essere completamente priva di capacità rigenerative, ma potrebbe conservare meccanismi che l’invecchiamento progressivamente limita.
Un inibitore della 15-PGDH è già allo studio nell’uomo, ma non per l’artrosi
La ricerca su questo enzima non parte completamente da zero dal punto di vista farmacologico. Un candidato chiamato MF-300, inibitore orale della 15-PGDH, è già entrato nella sperimentazione clinica nell’uomo. Il composto ha completato uno studio di fase 1 ed è attualmente valutato in uno studio di fase 2b.
La sperimentazione, però, riguarda la sarcopenia, cioè la perdita progressiva di massa e funzione muscolare associata soprattutto all’invecchiamento, e non dimostra quindi che il farmaco sia efficace contro l’artrosi. Il collegamento deriva dal fatto che muscolo e cartilagine condividono alcuni meccanismi biologici legati all’invecchiamento e che la 15-PGDH viene studiata come possibile bersaglio in entrambi i contesti.
Il fatto che esista già un composto capace di intervenire sull’enzima e che sia stato somministrato nell’uomo può facilitare lo sviluppo futuro della ricerca, ma non permette di saltare le fasi necessarie per dimostrare un eventuale beneficio sulle articolazioni.
Prima di pensare a una cura servono ancora diverse risposte
Il passaggio dagli esperimenti preclinici a un trattamento contro l’artrosi richiede ancora diversi chiarimenti. Prima di tutto bisognerà verificare se l’inibizione della 15-PGDH sia capace di produrre nuova cartilagine direttamente all’interno delle articolazioni umane, e non soltanto in campioni mantenuti in laboratorio. Sarà poi necessario dimostrare che il tessuto ottenuto sia sufficientemente resistente e organizzato da sopportare anni di carichi e movimenti.
Un altro punto riguarda la durata del beneficio: non è ancora noto se il processo rigenerativo possa mantenersi nel tempo o se il tessuto torni progressivamente a deteriorarsi una volta interrotto il trattamento. Infine c’è la sicurezza, soprattutto perché modificare l’attività di un enzima coinvolto in diversi processi biologici potrebbe avere conseguenze che devono essere valutate con attenzione.
La scoperta della Stanford University, quindi, non significa che sia già possibile far ricrescere la cartilagine di un ginocchio artrosico con un farmaco. Dimostra però qualcosa di altrettanto interessante dal punto di vista della ricerca: anche una cartilagine invecchiata potrebbe conservare una capacità di riparazione che può essere riattivata intervenendo su specifici meccanismi molecolari.
Se questa risposta verrà confermata negli studi sull’uomo, il trattamento dell’artrosi potrebbe in futuro spostarsi almeno in parte dalla semplice gestione del dolore e dalla sostituzione chirurgica dell’articolazione verso una vera strategia di riparazione farmacologica del tessuto. Per il momento, però, la prospettiva rimane sperimentale e le protesi sono ancora ben lontane dall’essere sostituite da una terapia rigenerativa.
