Modificare il Dna di un embrione umano per impedire la trasmissione di una grave malattia ereditaria non è più un’ipotesi confinata alla fantascienza. Due nuovi studi hanno mostrato che una tecnica di editing genetico più precisa può intervenire sugli embrioni nelle primissime fasi dello sviluppo riducendo alcuni dei danni osservati con gli strumenti precedenti.
Questo non significa che siano imminenti gravidanze con embrioni geneticamente modificati. Gli esperimenti sono stati condotti su embrioni donati alla ricerca dopo trattamenti di fecondazione in vitro e gli stessi scienziati sottolineano che rimangono ostacoli importanti prima di qualsiasi possibile uso clinico.
Il cambiamento, però, riguarda la prospettiva. La modifica ereditaria della linea germinale umana, cioè un intervento sul Dna capace di essere trasmesso anche alle generazioni successive, è vietata o fortemente limitata in numerosi Paesi. Secondo quanto riportato, la legge di 70 nazioni ne impedisce l’impiego clinico.
Amander Clark, docente dell’Università della California a Los Angeles, ha spiegato che solo sei anni fa considerava l’editing degli embrioni umani una strada sostanzialmente impraticabile. I nuovi dati, a suo giudizio, riaprono almeno la possibilità teorica che un giorno la tecnica possa essere utilizzata a scopo terapeutico negli embrioni ottenuti tramite IVF.
Perché il CRISPR tradizionale ha sollevato tanti timori
Il sistema CRISPR-Cas9 ha rivoluzionato la ricerca genetica. Nel 2020 due delle scienziate che hanno sviluppato questa tecnologia hanno ricevuto il Nobel per la Chimica e nel 2023 la Food and Drug Administration statunitense ha approvato le prime due terapie genetiche per l’anemia falciforme.
Il problema è che CRISPR-Cas9, pur essendo potente, agisce tagliando entrambi i filamenti della doppia elica del Dna nel punto selezionato. Quando questo approccio è stato sperimentato sugli embrioni umani, alcuni studi hanno osservato conseguenze indesiderate importanti, comprese grandi alterazioni genetiche e, in alcuni casi, la possibile perdita di un intero cromosoma.
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Questi rischi hanno contribuito alla condanna internazionale del lavoro di He Jiankui, il ricercatore cinese che nel 2018 annunciò la nascita di due bambine da embrioni che sosteneva di aver modificato con CRISPR per renderle resistenti all’HIV. Nel 2019 fu condannato a tre anni di carcere.
Il base editing cambia una singola “lettera” del Dna
La tecnica al centro dei nuovi studi è il base editing, una forma più recente e precisa di editing genetico. Invece di spezzare entrambi i filamenti del Dna, può modificare una singola base, cioè una delle “lettere” chimiche che compongono il codice genetico.
Non si tratta di una tecnologia puramente sperimentale. Nel 2022 il base editing è stato utilizzato in uno studio clinico per modificare le cellule immunitarie di un’adolescente britannica con leucemia dopo l’esaurimento delle altre opzioni terapeutiche. Successivamente hanno ricevuto il trattamento altri otto bambini e due adulti. Più recentemente, la stessa famiglia di tecniche è stata impiegata per trattare un neonato con una grave e rara deficienza di CPS1.
La novità è che ora due gruppi di ricerca hanno applicato il metodo anche agli embrioni umani nelle prime fasi dello sviluppo.
Il gene NANOG e le prime cellule dell’embrione
Uno dei lavori è stato guidato da Kathy Niakan, docente di fisiologia della riproduzione e direttrice del Loke Centre for Trophoblast Research dell’Università di Cambridge.
Il gruppo ha utilizzato il base editing per studiare NANOG, un gene fondamentale nelle prime fasi dello sviluppo umano. La ricerca, pubblicata il 25 giugno su Nature, ha mostrato che NANOG svolge un ruolo importante nella formazione delle prime popolazioni cellulari da cui derivano successivamente il feto e altri tessuti embrionali.
Quando il gene è stato bloccato attraverso l’editing, gli embrioni non sviluppavano normalmente alcune cellule destinate a formare l’epiblasto, struttura da cui emergerà il corpo dell’embrione.
Secondo Niakan, il vantaggio del base editing rispetto al CRISPR tradizionale è la capacità di modificare con precisione una singola coppia di basi all’interno di un genoma umano composto da circa 3 miliardi di coppie di basi, con un rischio inferiore di grandi anomalie cromosomiche.
Gli esperimenti sui geni PCSK9 e HBG
Un secondo gruppo, guidato da Dietrich Egli della Columbia University, ha utilizzato il base editing su ovociti appena fecondati per introdurre una di due specifiche mutazioni genetiche.
La prima riguardava PCSK9, gene coinvolto nella regolazione del colesterolo. La seconda interessava HBG, collegato alla forma fetale dell’emoglobina, la proteina che trasporta l’ossigeno nel sangue.
La scelta non è casuale: entrambi sono bersagli già studiati nell’ambito dell’editing genetico non ereditabile. Secondo Egli, il lavoro è stato accettato con riserva da una rivista scientifica sottoposta a revisione tra pari.
Anche in questo caso, però, i risultati non autorizzano a parlare di una tecnica pronta per la clinica.
Restano due problemi: mosaicismo ed errori fuori bersaglio
I gruppi di Cambridge e Columbia hanno osservato due limiti importanti.
Il primo è il mosaicismo. Significa che la modifica desiderata non compare necessariamente in tutte le cellule dell’embrione. Alcune possono risultare correttamente editate, altre no, creando un organismo composto da popolazioni cellulari geneticamente differenti.
Il secondo problema riguarda gli effetti off-target, cioè modifiche involontarie in regioni del genoma che non dovevano essere toccate.
In un adulto trattato su cellule specifiche questi errori sono già un problema serio. In un embrione il rischio assume una dimensione ancora maggiore perché dalle prime cellule deriveranno, almeno in teoria, tutti i tessuti del futuro organismo. Un cambiamento indesiderato potrebbe quindi propagarsi in numerosi organi e, se coinvolgesse la linea germinale, essere trasmesso ai discendenti.
Il possibile valore medico per alcune malattie ereditarie
Secondo Helen O’Neill, docente di genetica riproduttiva e molecolare all’University College London, studiare l’editing negli embrioni può essere utile anche senza arrivare alla nascita di bambini geneticamente modificati.
Queste ricerche possono aiutare a capire perché molti embrioni ottenuti con fecondazione in vitro smettono di svilupparsi, non riescono a impiantarsi o non proseguono la gravidanza nonostante appaiano normali dal punto di vista morfologico.
In prospettiva, la tecnica potrebbe inoltre interessare un gruppo molto ristretto di pazienti con gravi malattie ereditarie per i quali la diagnosi genetica preimpianto non offre una soluzione sufficiente.
Il confine con i “designer babies”
È qui che il dibattito diventa soprattutto etico. Modificare un embrione per evitare una malattia letale è una cosa; selezionare o alterare caratteristiche considerate desiderabili è un’altra.
Laurie Zoloth, docente di religione ed etica all’Università di Chicago, ritiene che l’uso riproduttivo debba restare vietato almeno per il momento, già soltanto sulla base dei rischi di sicurezza. Il mosaicismo non è stato risolto, gli effetti a lungo termine non sono noti e non esiste un modo per testare davvero le conseguenze di una gravidanza sperimentale senza coinvolgere un bambino reale.
Secondo Zoloth, potrebbe essere più facile giustificare un intervento contro una patologia devastante come la malattia di Tay-Sachs, rispetto a modifiche mirate a ridurre un rischio cardiovascolare futuro che potrebbe essere gestibile con farmaci o stili di vita.
Il timore è quello di uno slittamento progressivo dalla cura al potenziamento, fino a una società in cui le famiglie più ricche possano permettersi di selezionare caratteristiche genetiche per i propri figli.
In Italia il consenso resta più basso
Un recente sondaggio sulle opinioni pubbliche in quattro Paesi ha mostrato che la maggioranza degli intervistati in Regno Unito, Paesi Bassi e Spagna sosteneva l’uso dell’editing del genoma embrionale quando finalizzato a evitare una malattia grave o potenzialmente letale e a permettere una gravidanza.
In Italia, invece, il sostegno si fermava al 46%.
Il dato mostra quanto il tema resti divisivo. La tecnologia sta avanzando più rapidamente di quanto accadesse pochi anni fa, ma la distanza tra ciò che è tecnicamente possibile e ciò che una società considera accettabile rimane ampia.
I nuovi studi non annunciano quindi l’arrivo imminente dei “bambini su misura”. Mostrano però che l’editing degli embrioni umani è diventato più preciso di prima, abbastanza da riaprire una discussione che molti scienziati pensavano di poter rimandare ancora a lungo.
Fonti:
Nature - Base editing reveals an essential role for NANOG in human embryogenesis
